TINN2: Léčba infekce u novorozenců 2 (TINN2)
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie azithromycinu pro prevenci chronického plicního onemocnění nedonošených u předčasně narozených dětí
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Na rozdíl od situace u dospělých nebyla většina léků používaných k léčbě dětí v Evropě testována a není povolena pro použití u dětí. Konkrétně 46 % léků předepsaných dětem v nemocnici je buď nelicencovaných pro jejich věkovou skupinu, nebo jsou-li licencovány, jsou předepsány mimo označení. Z dětí, které v nemocnici dostanou alespoň jeden lék, dostává 67 % nelicencovaný nebo off-label lék a v rámci intenzivní péče to stoupá až na 90 % pacientů.
Nové pediatrické nařízení vstoupilo v platnost počátkem roku 2007 a zajišťuje, že léčivé přípravky pro použití u dětí jsou vysoce kvalitní, eticky hodnoceny a náležitě registrovány. Pediatric-Use Marketing Authorization (PUMA) je nový typ registrace léků, které nejsou chráněny patentem a jsou již dostupné na trhu pro dospělé. PUMA se vztahuje na léky bez informací a/nebo vhodného složení pro děti všech věkových kategorií.
Evropská léková agentura (EMA) proto zveřejnila seznam léků, mezi které patří azithromycin, jako prioritní léčivé přípravky vyžadující hodnocení u pediatrické populace.
Bronchopulmonální dysplazie (BPD) je specifické onemocnění nedonošených dětí provázené zánětem plic. K výskytu BPD může přispívat více faktorů. U kojenců s rizikem rozvoje CLD je častým nálezem kolonizace předčasně narozených plic mikrobem Ureaplasma.
Dvě metaanalýzy a nedávné studie naznačily souvislost mezi přítomností plicní ureaplasmy a rozvojem BPD.
Azithromycin je makrolidové antibiotikum účinné proti Ureaplasma spp. s protizánětlivými vlastnostmi. Může tedy být účinný při snižování závažnosti bronchopulmonálních onemocnění, ve kterých hraje roli infekce i zánět.
Projekt TINN2: cílem studie TINN2 je zhodnotit účinnost azithromycinu v prevenci bronchopulmonální dysplazie u předčasně narozených novorozenců. TINN2 je konsorcium zahrnující evropské lídry v neonatologii, pediatrické farmakologii, metodologii a několik malých a středních podniků, které naváže spojení s etickými orgány a regulačními orgány.
Typ studie
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Liège, Belgie
- Centre Hospitalier Chrétien (CHC)
-
-
-
-
-
Paris, Francie
- Assistance Publique Hopitaux de Paris (APHP)
-
Paris, Francie
- Inserm-Transfert (IT)
-
Paris, Francie
- Institut National de la santé et de la recherché Médicale (INSERM)
-
Paris, Francie
- Only for children pharmaceuticals (04CP)
-
-
-
-
-
Rotterdam, Holandsko
- Erasmus-University Medical Center (ERAMUS)
-
-
-
-
-
Milan, Itálie
- Mario Negri Institute (IRFMN)
-
-
-
-
-
Luxembourg, Lucembursko
- Advanced Biological Laboratories ABL (ABL SA)
-
-
-
-
-
Budapest, Maďarsko
- Semmelweis University Budapest, Faculty of Medicine (SOTE)
-
Gyula, Maďarsko
- Pándy Kálmán County Hospital
-
-
-
-
-
Dusseldorf, Německo
- Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (UDUS)
-
Ulm, Německo
- University of Ulm (UUlm)
-
-
-
-
-
Cardiff, Spojené království
- Cardiff University (CU)
-
Liverpool, Spojené království
- University of Liverpool (UOL)
-
Sheffield, Spojené království
- Simcyp Limited (SimCyp)
-
-
-
-
-
Stockholm, Švédsko
- Karolinska Institutet (KI)
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Předčasné, 28t + 6d gestační věk (tj. 28 týdnů a 6 dní, včetně kojenců narozených jako vícečetné děti)
- Požadavek na podporu dýchání do 12 hodin po narození (intubovaný nebo neinvazivní mechanickou ventilací včetně kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách)
- Přítomnost trvalé intravenózní linky pro podávání léků
- Vrozené nebo narozené na místě v rámci sítě novorozeneckého náborového centra, kde bude možné sledování
Kritéria vyloučení:
- Podle názoru PI děti pravděpodobně nepřežijí do 48 hodin po narození
- Expozice jinému makrolidovému antibiotiku
- Přítomnost velkých chirurgických nebo vrozených abnormalit (nezahrnuje otevřený ductus arteriosus nebo patent foramen ovale)
- Děti narozené jako součást vícečetného těhotenství tří a více (tj. trojčata a více)
- Kontraindikace azithromycinu uvedená v souhrnu údajů o přípravku.
- Účast v jiných klinických studiích zahrnujících Investigational Medicinal Products (IMP)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Azithromycin
10 mg/kg azithromycinu IV denně (podávané po dobu alespoň jedné 1 hodiny) po dobu 10 dnů.
|
Azithromycin IV 10 mg/kg denně po dobu 10 dnů
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Placebo IV denně (podávané po dobu alespoň jedné 1 hodiny) po dobu 10 dnů.
|
Azithromycin placebo (5% dextróza) denně po dobu 10 dnů
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Podíl přeživších kojenců bez CLD (chronické plicní onemocnění) ve skupině léčené azithromycinem ve srovnání s placebem ve věku 36 týdnů po menstruaci.
Časové okno: 36 týdnů po menstruaci
|
36 týdnů po menstruaci
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Úmrtnost (28 dní, 36 týdnů PMA, 2 roky)
Časové okno: 28 dní, 36 týdnů PMA, 2 roky
|
28 dní, 36 týdnů PMA, 2 roky
|
|
|
Závažnost CLD (Chronic Lung Disease) podle definice NIH
Časové okno: 36 týdnů PMA
|
36 týdnů PMA
|
|
|
Mikrobiologické hodnocení
Časové okno: Výchozí stav a dny 5, 10, 21
|
Mikrobiologické hodnocení na začátku a ve dnech 5, 10, 21: Plicní kolonizace Ureaplasma spp. a Mycoplasma spp. (respirační kultivace endotracheálních/nazofaryngeálních aspirátů a nazogastrických aspirátů (nasogastrické pouze pro Ureaplasma spp. na začátku) a druhově specifická kvantitativní PCR) |
Výchozí stav a dny 5, 10, 21
|
|
Markery zánětu
Časové okno: Výchozí stav a dny 5, 10, 21
|
Podskupina pacientů: Zánětlivé markery na začátku a 5., 10., 21. den v plazmě a bronchoalveolární laváži Identifikace následujících: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, MCP-1, PMN/Am/TCC, C5a. |
Výchozí stav a dny 5, 10, 21
|
|
Doba trvání podpory dýchání s pozitivním tlakem (tj. konvenční mechanická ventilace, nazální ventilace, kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách, CPAP) a doplňkový kyslík
Časové okno: až 36 týdnů PMA
|
až 36 týdnů PMA
|
|
|
Vznik rezistence na azithromycin u Ureaplasma spp. izolované z endotracheálních nebo nazofaryngeálních vzorků na začátku, 5., 10. a 21. den
Časové okno: Výchozí stav, dny 5, 10 a 21
|
Při každé pozitivní PCR bude provedena kultivace.
Poté testování citlivosti na antibiotika na pozitivních kulturách
|
Výchozí stav, dny 5, 10 a 21
|
|
Rezistence na azithromycin mezi mikroby izolovanými ze stolice nebo rektálního výtěru získaných na začátku a 21. den
Časové okno: Základní stav a den 21
|
Testování citlivosti na antibiotika u všech identifikovaných mikrobů
|
Základní stav a den 21
|
|
Plazmatické koncentrace
Časové okno: dny 1, 3, 6 podle potřeby
|
Každému pacientovi budou přiděleny dva časové body vzorku z následujícího plánu: Ukázka1: 1 vzorek do 5 minut po ukončení podávání dávky (1. den) Nebo 1 vzorek 6 hodin po zahájení infuze (1. den) Nebo 1 vzorek 12 hodin po zahájení infuze (1. den) Ukázka 2: 1 vzorek za 48 hodin – těsně před třetím podáním (den 3) nebo 1 vzorek za 144 hodin – těsně před šestým podáním (den 6) |
dny 1, 3, 6 podle potřeby
|
|
Expozice jiným antibiotikům než azithromycinu během pobytu v nemocnici
Časové okno: až 36 týdnů PMA
|
až 36 týdnů PMA
|
|
|
Rozvoj komplikací nedonošených
Časové okno: 24 měsíců
|
Vývoj komplikací nedonošených: Nozokomiální infekce (sepse, meningitida, pneumonie); intraventrikulární krvácení; nekrotizující enterokolitida; retinopatie nedonošených dětí; otevřený ductus arteriosus; plicní krvácení, pneumotorax a plicní intersticiální emfyzém během pobytu v nemocnici
|
24 měsíců
|
|
Počet nežádoucích příhod
Časové okno: 24 měsíců
|
24 měsíců
|
|
|
Počet účastníků s dysrytmickými epizodami a QTc intervalem
Časové okno: 24 měsíců
|
24 měsíců
|
|
|
C-reaktivní protein
Časové okno: 24 měsíců
|
24 měsíců
|
|
|
Neurodevelopmental assessment: Hodnocení neurodevelopmentu pomocí 3. vydání Bayley Scale of Infant Development v korigovaném věku 24 měsíců
Časové okno: 24 měsíců
|
Dlouhodobé sledování v korigovaném věku 24 měsíců
|
24 měsíců
|
|
Hodnocení respiračních funkcí: Hodnocení respiračních symptomů pomocí validovaného dotazníku International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)
Časové okno: 24 měsíců
|
Dlouhodobé sledování v korigovaném věku 24 měsíců
|
24 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Sailesh Kotecha, Cardiff University
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Turner MA, Jacqz-Aigrain E, Kotecha S. Azithromycin, Ureaplasma and chronic lung disease of prematurity: a case study for neonatal drug development. Arch Dis Child. 2012 Jun;97(6):573-7. doi: 10.1136/adc.2010.195180. Epub 2011 Jun 22.
- Pansieri C, Pandolfini C, Elie V, Turner MA, Kotecha S, Jacqz-Aigrain E, Bonati M. Ureaplasma, bronchopulmonary dysplasia, and azithromycin in European neonatal intensive care units: a survey. Sci Rep. 2014 Feb 12;4:4076. doi: 10.1038/srep04076.
- Lowe J, Watkins WJ, Edwards MO, Spiller OB, Jacqz-Aigrain E, Kotecha SJ, Kotecha S. Association between pulmonary ureaplasma colonization and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: updated systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J. 2014 Jul;33(7):697-702. doi: 10.1097/INF.0000000000000239.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- C12-75
- 2013-003889-14 (Číslo EudraCT)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .