TINN2 : traiter l'infection dans NeoNates 2 (TINN2)
Un essai randomisé et contrôlé par placebo sur l'azithromycine pour la prévention de la maladie pulmonaire chronique de la prématurité chez les prématurés
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Contrairement à la situation chez les adultes, la plupart des médicaments utilisés pour traiter les enfants en Europe n'ont pas été testés et ne sont pas autorisés pour une utilisation chez les enfants. En particulier, 46 % des médicaments prescrits aux enfants hospitalisés ne sont pas homologués pour leur groupe d'âge ou, s'ils sont homologués, sont prescrits hors étiquette. Parmi les enfants qui reçoivent au moins un médicament à l'hôpital, 67 % reçoivent un médicament non autorisé ou hors AMM, et dans le cadre des soins intensifs, cela monte jusqu'à 90 % des patients.
Le nouveau règlement pédiatrique entré en vigueur au début de 2007 garantit que les médicaments destinés aux enfants sont de haute qualité, évalués sur le plan éthique et autorisés de manière appropriée. L'Autorisation de mise sur le marché pour usage pédiatrique (PUMA) est un nouveau type d'autorisation de mise sur le marché de médicaments non couverts par un brevet, déjà disponible sur le marché pour les adultes. PUMA s'applique aux médicaments manquant d'informations et/ou de formulation appropriée pour les enfants de tous âges.
Ainsi, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a publié une liste de médicaments, dont l'azithromycine fait partie, comme médicaments prioritaires nécessitant une évaluation dans la population pédiatrique.
La dysplasie bronchopulmonaire (DBP) est une maladie spécifique du prématuré accompagnée d'une inflammation pulmonaire. De multiples facteurs peuvent contribuer à l'apparition du trouble borderline. Chez les nourrissons qui risquent de développer une MPC, une constatation fréquente est la colonisation du poumon prématuré par le microbe Ureaplasma.
Deux méta-analyses et des études récentes ont suggéré une association entre la présence d'Ureaplasma pulmonaire et le développement du BPD.
L'azithromycine est un antibiotique macrolide actif contre Ureaplasma spp avec des propriétés anti-inflammatoires. Ainsi, il peut être efficace pour réduire la gravité des maladies bronchopulmonaires dans lesquelles l'infection et l'inflammation jouent un rôle.
Projet TINN2 : l'objectif de l'étude TINN2 est d'évaluer l'efficacité de l'azithromycine dans la prévention de la dysplasie bronchopulmonaire chez les nouveau-nés prématurés. TINN2 est un consortium impliquant des leaders européens en néonatologie, pharmacologie pédiatrique, méthodologie et plusieurs PME qui établiront des liens avec des organismes éthiques et des autorités réglementaires.
Type d'étude
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Dusseldorf, Allemagne
- Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (UDUS)
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Ulm, Allemagne
- University of Ulm (UUlm)
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Liège, Belgique
- Centre Hospitalier Chrétien (CHC)
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Paris, France
- Assistance Publique Hopitaux de Paris (APHP)
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Paris, France
- Inserm-Transfert (IT)
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Paris, France
- Institut National de la santé et de la recherché Médicale (INSERM)
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Paris, France
- Only for children pharmaceuticals (04CP)
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Budapest, Hongrie
- Semmelweis University Budapest, Faculty of Medicine (SOTE)
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Gyula, Hongrie
- Pándy Kálmán County Hospital
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Milan, Italie
- Mario Negri Institute (IRFMN)
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Luxembourg, Luxembourg
- Advanced Biological Laboratories ABL (ABL SA)
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Rotterdam, Pays-Bas
- Erasmus-University Medical Center (ERAMUS)
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Cardiff, Royaume-Uni
- Cardiff University (CU)
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Liverpool, Royaume-Uni
- University of Liverpool (UOL)
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Sheffield, Royaume-Uni
- Simcyp Limited (SimCyp)
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Stockholm, Suède
- Karolinska Institutet (KI)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Avant terme, 28w + 6d âge gestationnel (c.-à-d. 28 semaines et 6 jours, y compris les nourrissons nés d'une naissance multiple)
- Nécessité d'une assistance respiratoire dans les 12 heures suivant la naissance (intubée ou par ventilation mécanique non invasive, y compris la pression positive continue des voies respiratoires)
- Présence d'une ligne intraveineuse à demeure pour l'administration de médicaments
- Inné, ou né sur place au sein du réseau néonatal du centre de recrutement où un suivi sera possible
Critère d'exclusion:
- De l'avis du PI, les bébés ont peu de chances de survivre jusqu'à 48 heures après la naissance
- Exposition à un autre antibiotique macrolide
- Présence d'anomalies chirurgicales ou congénitales majeures (à l'exclusion du canal artériel perméable ou du foramen ovale perméable)
- Les nourrissons nés dans le cadre d'une grossesse multiple de trois ou plus (c'est-à-dire triplés ou plus)
- Contre-indication de l'azithromycine telle que précisée dans le résumé des caractéristiques du produit.
- Participation à d'autres essais cliniques impliquant des médicaments expérimentaux (IMP)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Azithromycine
10 mg/kg d'azithromycine IV par jour (administré sur une période d'au moins 1 heure) pendant une période de 10 jours.
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Azithromycine IV 10 mg/kg par jour pendant 10 jours
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Comparateur placebo: Placebo
Placebo IV quotidiennement (administré sur une période d'au moins 1 heure) pendant une période de 10 jours.
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Placebo d'azithromycine (dextrose à 5 %) tous les jours pendant 10 jours
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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La proportion de nourrissons survivants sans CLD (maladie pulmonaire chronique) dans le groupe de traitement à l'azithromycine par rapport au placebo à 36 semaines d'âge post-menstruel.
Délai: 36 semaines d'âge post-menstruel
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36 semaines d'âge post-menstruel
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de mortalité (à 28 jours, 36 semaines PMA, 2 ans)
Délai: 28 jours, 36 semaines PMA, 2 ans
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28 jours, 36 semaines PMA, 2 ans
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Sévérité de la CLD (Chronic Lung Disease) selon la définition du NIH
Délai: 36 semaines PMA
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36 semaines PMA
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Évaluation microbiologique
Délai: Ligne de base et jours 5, 10, 21
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Évaluation microbiologique au départ et jours 5, 10, 21 : La colonisation pulmonaire par Ureaplasma spp. et Mycoplasma spp. (culture respiratoire d'aspirations endotrachéales/nasopharyngées et d'aspirations nasogastriques (nasogastriques uniquement pour Ureaplasma spp. au départ) et PCR quantitative spécifique à l'espèce) |
Ligne de base et jours 5, 10, 21
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Marqueurs d'inflammation
Délai: Ligne de base et jours 5, 10, 21
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Sous-groupe de patients : Marqueurs inflammatoires au départ et aux jours 5, 10, 21 dans le plasma et le lavage bronchoalvéolaire Identification des éléments suivants : IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, MCP-1, PMN/Am/TCC, C5a. |
Ligne de base et jours 5, 10, 21
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Durée de l'assistance respiratoire à pression positive (c.-à-d. ventilation mécanique conventionnelle, ventilation nasale, pression positive continue, CPAP) et oxygène supplémentaire
Délai: jusqu'à 36 semaines PMA
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jusqu'à 36 semaines PMA
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Apparition d'une résistance à l'azithromycine chez Ureaplasma spp. isolé à partir d'échantillons endotrachéaux ou nasopharyngés au départ, jours 5, 10 et 21
Délai: Baseline, jours 5, 10 et 21
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Sur chaque PCR positif une culture sera réalisée.
Ensuite, un test de sensibilité aux antibiotiques sur cultures positives
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Baseline, jours 5, 10 et 21
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Résistance à l'azithromycine parmi les microbes isolés des selles ou des prélèvements rectaux obtenus au départ et au jour 21
Délai: Ligne de base et jour 21
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Test de sensibilité aux antibiotiques sur tout microbe identifié
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Ligne de base et jour 21
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Concentrations plasmatiques
Délai: jours 1, 3, 6 au besoin
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Chaque patient se verra attribuer deux points temporels d'échantillonnage à partir du calendrier suivant : Exemple1 : 1 échantillon dans les 5 min après la fin de l'administration de la dose (jour 1) Ou 1 échantillon à 6 heures après le début de la perfusion (jour 1) Ou 1 échantillon à 12 heures après le début de la perfusion (jour 1) Échantillon 2 : 1 échantillon à 48 heures - juste avant la troisième administration (jour 3) Ou 1 échantillon à 144 heures - juste avant la sixième administration (jour 6) |
jours 1, 3, 6 au besoin
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Exposition à des antibiotiques autres que l'azithromycine pendant le séjour à l'hôpital
Délai: jusqu'à 36 semaines PMA
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jusqu'à 36 semaines PMA
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Développement de complications de la prématurité
Délai: 24mois
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Développement de complications de la prématurité : Infection nosocomiale (septicémie, méningite, pneumonie) ; hémorragie intraventriculaire; entérocolite nécrosante; rétinopathie du prématuré; persistance du canal artériel ; hémorragie pulmonaire, pneumothorax et emphysème pulmonaire interstitiel pendant le séjour à l'hôpital
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24mois
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Nombre d'événements indésirables
Délai: 24mois
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24mois
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Nombre de participants avec épisodes dysrythmiques et intervalle QTc
Délai: 24mois
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24mois
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Protéine C-réactive
Délai: 24mois
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24mois
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Évaluation neurodéveloppementale : Évaluation du développement neurologique à l'aide de la 3e édition des échelles de Bayley du développement du nourrisson à l'âge corrigé de 24 mois
Délai: 24mois
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Suivi à long terme à l'âge corrigé de 24 mois
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24mois
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Évaluation de la fonction respiratoire : évaluation des symptômes respiratoires à l'aide d'un questionnaire validé de l'étude internationale sur l'asthme et les allergies chez l'enfant (ISAAC)
Délai: 24mois
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Suivi à long terme à l'âge corrigé de 24 mois
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24mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Sailesh Kotecha, Cardiff University
Publications et liens utiles
Publications générales
- Turner MA, Jacqz-Aigrain E, Kotecha S. Azithromycin, Ureaplasma and chronic lung disease of prematurity: a case study for neonatal drug development. Arch Dis Child. 2012 Jun;97(6):573-7. doi: 10.1136/adc.2010.195180. Epub 2011 Jun 22.
- Pansieri C, Pandolfini C, Elie V, Turner MA, Kotecha S, Jacqz-Aigrain E, Bonati M. Ureaplasma, bronchopulmonary dysplasia, and azithromycin in European neonatal intensive care units: a survey. Sci Rep. 2014 Feb 12;4:4076. doi: 10.1038/srep04076.
- Lowe J, Watkins WJ, Edwards MO, Spiller OB, Jacqz-Aigrain E, Kotecha SJ, Kotecha S. Association between pulmonary ureaplasma colonization and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: updated systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J. 2014 Jul;33(7):697-702. doi: 10.1097/INF.0000000000000239.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- C12-75
- 2013-003889-14 (Numéro EudraCT)
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