Nintedanib en pacientes seleccionados molecularmente con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de NSCLC avanzado (metastásico o irresecable) con mutaciones, reordenamiento y fusión que involucran el oncogén RET, o anomalías (SNV no sinónimo o amplificación) en los genes diana de nintedanib VEGFR1-3, TP53, PDGFR-A, PDGFR-B, y FGFR1-3. Son aceptables las pruebas de laboratorio certificadas por CLIA para los genes diana de nintedanib utilizando ADN libre de células de sangre periférica y/o ensayos realizados en tejidos tumorales.
• Los pacientes con mutaciones de EGFR o reordenamientos de ALK deben tener una progresión de la enfermedad con la terapia adecuada aprobada por la FDA para estas aberraciones genómicas antes de la inscripción.
• Progresión de la enfermedad en la quimioterapia con doblete de platino antes de la inscripción.
• Al menos una lesión medible o enfermedad evaluable. La enfermedad medible se define como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥10 mm con tomografía computarizada, como ≥20 mm por radiografía de tórax, o ≥10 mm con calibradores por examen clínico .
• Se permite el tratamiento previo del cáncer (quimioterapia, radioterapia y cirugía) si se completa al menos 3 semanas antes del inicio del tratamiento con nintedanib y si se resuelven todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG 0-1

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • RIN < 2,0
  • PT y PTT < 50% de desviación de IULN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 1,5 x IULN para pacientes sin metástasis hepáticas y ≤ 2,5 x IULN para pacientes con metástasis hepáticas
  • Proteína en orina < 2+
  • Creatinina dentro de los límites institucionales normales O Aclaramiento de creatinina > 45 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores al final del tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa VEGFR.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 5 años antes, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que se trataron solo con resección local o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Recibe actualmente cualquier otro agente en investigación, o recibió un agente en investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis de nintedanib.
• Radioterapia a la lesión objetivo en los últimos 3 meses antes de la imagen inicial.
• Metástasis cerebrales sintomáticas. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas son elegibles si las metástasis son asintomáticas y han sido tratadas previamente.
• Enfermedad leptomeníngea.
• Evidencia radiográfica de tumores cavitario o necrótico.
• Tumores de ubicación central con evidencia radiográfica (CT o MRI) de invasión local de los principales vasos sanguíneos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nintedanib u otros agentes utilizados en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática > NYHA II, arteriopatía coronaria activa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca grave, hipertensión no controlada (definida como presiones sistólicas > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg), derrame pericárdico, trastorno convulsivo no controlado o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Lesiones mayores y/o cirugía en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio con cicatrización incompleta de la herida y/o cirugía planificada durante el período de estudio en tratamiento.
• Antecedentes de eventos hemorrágicos o tromboembólicos clínicamente significativos en los últimos 6 meses.
• Predisposición hereditaria conocida a hemorragia o trombosis.
• Antecedentes de infarto cardíaco en los últimos 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Recibir anticoagulación terapéutica (excepto heparina en dosis bajas y/o heparina enjuague según sea necesario para el mantenimiento de un dispositivo intravenoso permanente) o terapia antiplaquetaria (excepto para la terapia en dosis bajas con ácido acetilsalicílico < 325 mg QD).
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• Pérdida de peso significativa (> 10 % del peso corporal) en los últimos 6 meses antes de la inclusión en el ensayo.
• Infección por hepatitis B o C activa o crónica conocida.
• Abuso activo de alcohol o drogas.
• Trastorno o anomalía gastrointestinal que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio.
• Se conoce la positividad del VIH en la terapia antirretroviral combinada debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con nintedanib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.