Нинтеданиб у молекулярно отобранных пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз распространенного (метастатического или нерезектабельного) НМРЛ с мутациями, перестройкой и слиянием с участием онкогена RET или аномалиями (несинонимичные SNV или амплификация) в генах-мишенях нинтеданиба VEGFR1-3, TP53, PDGFR-A, PDGFR-B, и FGFR1-3. Сертифицированные CLIA лабораторные испытания генов-мишеней нинтеданиба с использованием бесклеточной ДНК из периферической крови и/или анализы, проводимые на опухолевых тканях, являются приемлемыми.
• Пациенты с мутациями EGFR или перестройками ALK должны иметь прогрессирование заболевания на соответствующей одобренной FDA терапии для этих геномных аберраций до включения в исследование.
• Прогрессирование заболевания на платино-дублетной химиотерапии до включения в исследование.
• По крайней мере, одно измеримое поражение или оцениваемое заболевание. Поддающееся измерению заболевание определяется как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (наиболее длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥10 мм при КТ, как ≥20 мм по рентгенограмме грудной клетки или ≥10 мм с помощью штангенциркуля при клиническом осмотре. .
• Предварительное лечение рака (химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство) разрешено, если оно завершено не менее чем за 3 недели до начала лечения нинтеданибом и если все токсические эффекты, связанные с лечением, устранены.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0-1

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • МНО < 2,0
  • PT и PTT < 50% отклонения от IULN
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 1,5 x IULN для пациентов без метастазов в печень и ≤ 2,5 x IULN для пациентов с метастазами в печень
  • Белок мочи < 2+
  • Креатинин в пределах нормы учреждения ИЛИ клиренс креатинина > 45 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции, воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способен понимать и готов подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• Предварительное лечение ингибиторами тирозинкиназы VEGFR.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 5 лет назад, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые лечили только локальной резекцией или карциномы in situ шейки матки.
• В настоящее время получает какие-либо другие исследуемые препараты или получал исследуемый препарат в течение 3 недель после приема первой дозы нинтеданиба.
• Лучевая терапия целевого поражения в течение последних 3 месяцев до исходной визуализации.
• Симптоматические метастазы в головной мозг. Пациенты с известными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы протекают бессимптомно и ранее лечились.
• Лептоменингиальная болезнь.
• Рентгенологические признаки полостных или некротических опухолей.
• Центрально расположенные опухоли с рентгенологическими признаками (КТ или МРТ) локальной инвазии крупных кровеносных сосудов.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу нинтеданибу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность > NYHA II, активную ишемическую болезнь сердца, нестабильную стенокардию, серьезную сердечную аритмию, неконтролируемую гипертензию (определяемую как систолическое давление > 150 мм рт.ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст.), перикардиальный выпот, неконтролируемый судорожный синдром или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Серьезные травмы и/или хирургическое вмешательство за последние 4 недели до начала исследуемого лечения с неполным заживлением раны и/или запланированное хирургическое вмешательство в течение периода исследования лечения.
• История клинически значимого геморрагического или тромбоэмболического события за последние 6 месяцев.
• Известная наследственная предрасположенность к кровотечениям или тромбозам.
• История инфаркта миокарда в течение последних 12 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Прием терапевтических антикоагулянтов (за исключением низких доз гепарина и/или промывания гепарином, необходимых для поддержания постоянного внутривенного устройства) или антитромбоцитарной терапии (за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты < 325 мг QD).
• Беременные и/или кормящие грудью. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.
• Значительная потеря веса (> 10% МТ) в течение последних 6 месяцев до включения в исследование.
• Известный активный или хронический гепатит В или С.
• Активное употребление алкоголя или наркотиков.
• Желудочно-кишечные расстройства или аномалии, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Известный ВИЧ-положительный результат при комбинированной антиретровирусной терапии из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с нинтеданибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.