Nintedanibe em pacientes molecularmente selecionados com câncer avançado de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de NSCLC avançado (metastático ou irressecável) com mutações, rearranjo e fusão envolvendo o oncogene RET ou anormalidades (SNV não sinônimo ou amplificação) nos genes-alvo de nintedanibe VEGFR1-3, TP53, PDGFR-A, PDGFR-B, e FGFR1-3. Testes de laboratório certificados pela CLIA para genes-alvo de nintedanibe usando DNA livre de células de sangue periférico e/ou ensaios realizados em tecidos tumorais são aceitáveis.
• Pacientes com mutações EGFR ou rearranjos ALK devem ter progressão da doença em terapia apropriada aprovada pela FDA para essas aberrações genômicas antes da inscrição.
• Progressão da doença em quimioterapia dupla de platina antes da inscrição.
• Pelo menos uma lesão mensurável ou doença avaliável. Doença mensurável é definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥10 mm com tomografia computadorizada, como ≥20 mm por radiografia de tórax ou ≥10 mm com paquímetro por exame clínico .
• O tratamento prévio do câncer (quimioterapia, radioterapia e cirurgia) é permitido se concluído pelo menos 3 semanas antes do início do tratamento com nintedanibe e se todas as toxicidades relacionadas ao tratamento forem resolvidas.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG 0-1

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥ 3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • RNI < 2,0
  • PT e PTT < 50% de desvio do IULN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 1,5 x IULN para pacientes sem metástases hepáticas e ≤ 2,5 x IULN para pacientes com metástases hepáticas
  • Proteína na urina < 2+
  • Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU clearance de creatinina > 45 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após o final do tratamento. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou de representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com inibidores de tirosina quinase VEGFR.
• História de outras malignidades ≤ 5 anos anteriores, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, tratados apenas com ressecção local ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Atualmente recebendo qualquer outro agente experimental, ou recebeu um agente experimental dentro de 3 semanas após a primeira dose de nintedanibe.
• Radioterapia para a lesão-alvo nos últimos 3 meses antes da imagem inicial.
• Metástases cerebrais sintomáticas. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas são elegíveis se as metástases forem assintomáticas e previamente tratadas.
• Doença leptomeníngea.
• Evidência radiográfica de tumores cavitários ou necróticos.
• Tumores localizados centralmente com evidência radiográfica (TC ou RM) de invasão local dos principais vasos sanguíneos.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nintedanibe ou a outros agentes usados ​​no estudo.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática > NYHA II, doença arterial coronariana ativa, angina pectoris instável, arritmia cardíaca grave, hipertensão não controlada (definida como pressão sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg), derrame pericárdico, distúrbio convulsivo descontrolado ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Lesões graves e/ou cirurgia nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo com cicatrização incompleta da ferida e/ou cirurgia planejada durante o período do estudo em tratamento.
• História de evento hemorrágico ou tromboembólico clinicamente significativo nos últimos 6 meses.
• Predisposição hereditária conhecida para sangramento ou trombose.
• Histórico de infarto cardíaco nos últimos 12 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Recebendo anticoagulação terapêutica (exceto heparina em baixa dose e/ou flush de heparina conforme necessário para manutenção de um dispositivo intravenoso intravenoso) ou terapia antiplaquetária (exceto para terapia em baixa dose com ácido acetilsalicílico < 325 mg QD).
• Grávida e/ou lactante. As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias após a entrada no estudo.
• Perda de peso significativa (> 10% do peso corporal) nos últimos 6 meses antes da inclusão no estudo.
• Infecção por hepatite B ou C ativa ou crônica conhecida.
• Álcool ativo ou abuso de drogas.
• Distúrbio gastrointestinal ou anormalidade que interfira na absorção do medicamento do estudo.
• Positividade conhecida para HIV na terapia antirretroviral combinada devido ao potencial para interações farmacocinéticas com nintedanibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.