Nintedanib u molekulárně vybraných pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza pokročilého (metastatického nebo neresekovatelného) NSCLC s mutacemi, přestavbou a fúzí zahrnující RET onkogen nebo abnormalitami (nesynonymní SNV nebo amplifikace) v cílových genech nintedanibu VEGFR1-3, TP53, PDGFR-A, PDGFR-B, a FGFR1-3. Přijatelné jsou laboratorní testy certifikované CLIA na cílové geny nintedanibu pomocí bezbuněčné DNA z periferní krve a/nebo testy provedené na nádorových tkáních.
• U pacientů s mutacemi EGFR nebo přeskupením ALK musí před zařazením do studie dojít k progresi onemocnění při vhodné terapii těchto genomových aberací schválené FDA.
• Progrese onemocnění na chemoterapii platinovým dubletem před zařazením do studie.
• Alespoň jedna měřitelná léze nebo hodnotitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění je definováno jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥10 mm pomocí CT skenu, jako ≥20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření .
• Předchozí léčba rakoviny (chemoterapie, radiační terapie a chirurgický zákrok) je povolena, pokud je dokončena alespoň 3 týdny před zahájením léčby nintedanibem a pokud jsou odstraněny všechny toxicity související s léčbou.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-1

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR < 2,0
  • PT a PTT < 50 % odchylky od IULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 1,5 x IULN pro pacienty bez jaterních metastáz a ≤ 2,5 x IULN pro pacienty s jaterními metastázami
  • Bílkoviny v moči < 2+
  • Kreatinin v normálních ústavních limitech NEBO Clearance kreatininu > 45 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB (nebo dokument zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitory tyrozinkinázy VEGFR.
• Anamnéza jiné malignity před ≤ 5 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí nebo karcinomem in situ děložního čípku.
• V současné době dostáváte jakékoli další zkoumané látky nebo jste obdrželi zkoušenou látku do 3 týdnů od první dávky nintedanibu.
• Radioterapie cílové léze během posledních 3 měsíců před základním zobrazením.
• Symptomatické metastázy v mozku. Pacienti se známými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud jsou metastázy asymptomatické a dříve léčeni.
• Leptomeningeální onemocnění.
• Radiografický důkaz kavitárních nebo nekrotických nádorů.
• Centrálně lokalizované nádory s radiografickým průkazem (CT nebo MRI) lokální invaze velkých krevních cév.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nintedanib nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání > NYHA II, aktivní onemocnění koronárních tepen, nestabilní angina pectoris, závažná srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický tlak > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg), perikardiální výpotek, nekontrolovaná záchvatová porucha nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Závažná poranění a/nebo chirurgický zákrok s tím, že poté uplynuly 4 týdny před zahájením studijní léčby s neúplným hojením ran a/nebo plánovaným chirurgickým zákrokem během období studie s léčbou.
• Anamnéza klinicky významné hemoragické nebo tromboembolické příhody v posledních 6 měsících.
• Známá dědičná predispozice ke krvácení nebo trombóze.
• Anamnéza srdečního infarktu během posledních 12 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Léčebná antikoagulační léčba (kromě nízkých dávek heparinu a/nebo heparinového proplachu podle potřeby pro udržení zavedeného intravenózního zařízení) nebo antiagregační terapie (s výjimkou nízkodávkové léčby kyselinou acetylsalicylovou < 325 mg QD).
• Těhotné a/nebo kojící. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od vstupu do studie.
• Významný úbytek hmotnosti (> 10 % tělesné hmotnosti) během posledních 6 měsíců před zařazením do studie.
• Známá aktivní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C.
• Aktivní zneužívání alkoholu nebo drog.
• Gastrointestinální porucha nebo abnormalita, která by narušovala absorpci studovaného léku.
• Známá HIV pozitivita při kombinované antiretrovirové léčbě kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s nintedanibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.