Nintedanib i molekylärt utvalda patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av avancerad (metastatisk eller icke-opererbar) NSCLC med mutationer, omarrangemang och fusion som involverar RET-onkogen, eller abnormiteter (icke-synonym SNV eller amplifiering) i nintedanib-målgenerna VEGFR1-3, TP53, PDGFR-A, PDGFR-B, och FGFR1-3. CLIA-certifierade laboratorietester för nintedanib-målgener med användning av cellfritt DNA från perifert blod och/eller analyser utförda på tumörvävnader är acceptabla.
• Patienter med EGFR-mutationer eller ALK-omläggningar måste ha sjukdomsprogression på lämplig FDA-godkänd behandling för dessa genomiska avvikelser före inskrivning.
• Sjukdomsprogression på platina-dubbel kemoterapi före inskrivning.
• Minst en mätbar lesion eller evaluerbar sjukdom. Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥10 mm med CT-skanning, som ≥20 mm med lungröntgen eller ≥10 mm med bromsok genom klinisk undersökning .
• Tidigare behandling av cancer (kemoterapi, strålbehandling och kirurgi) är tillåten om den är avslutad minst 3 veckor innan behandling med nintedanib påbörjas och om alla behandlingsrelaterade toxiciteter är lösta.
• Minst 18 år.
• ECOG prestandastatus 0-1

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR < 2,0
  • PT och PTT < 50 % av avvikelsen från IULN
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 1,5 x IULN för patienter utan levermetastaser och ≤ 2,5 x IULN för patienter med levermetastaser
  • Urinprotein < 2+
  • Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance > 45 ml/min för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke (eller det från en lagligt auktoriserad representant, om tillämpligt).

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med VEGFR tyrosinkinashämmare.
• En historia av annan malignitet ≤ 5 år tidigare med undantag för basalcells- eller skivepitelcancer i huden som behandlats med endast lokal resektion eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
• Får för närvarande andra prövningsmedel, eller har fått ett prövningsmedel inom 3 veckor efter den första dosen av nintedanib.
• Strålbehandling till målskadan under de senaste 3 månaderna före baslinjeavbildning.
• Symtomatiska hjärnmetastaser. Patienter med kända hjärnmetastaser är berättigade om metastaserna är asymtomatiska och tidigare behandlade.
• Leptomeningeal sjukdom.
• Radiografiska tecken på kavitära eller nekrotiska tumörer.
• Centralt belägna tumörer med radiografiska bevis (CT eller MRI) på lokal invasion av större blodkärl.
• En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nintedanib eller andra medel som används i studien.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt > NYHA II, aktiv kranskärlssjukdom, instabil angina pectoris, allvarlig hjärtarytmi, okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt tryck > 150 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg), perikardiell utgjutning, okontrollerad anfallsstörning eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Större skador och/eller operation med senast 4 veckor innan studiestart behandling med ofullständig sårläkning och/eller planerad operation under behandlingsstudieperioden.
• Historik med kliniskt signifikant hemorragisk eller tromboembolisk händelse under de senaste 6 månaderna.
• Känd ärftlig anlag för blödning eller trombos.
• Anamnes på hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna före start av studiebehandling.
• Får terapeutisk antikoagulering (förutom lågdos heparin och/eller heparinspolning vid behov för underhåll av en intravenös enhet) eller trombocythämmande behandling (förutom lågdosbehandling med acetylsalicylsyra < 325 mg dagligen).
• Gravid och/eller ammar. Patienter i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter att studien påbörjats.
• Betydande viktminskning (> 10 % av kroppsvikt) under de senaste 6 månaderna före inkludering i prövningen.
• Känd aktiv eller kronisk hepatit B eller C infektion.
• Aktivt alkohol- eller drogmissbruk.
• Gastrointestinal störning eller abnormitet som skulle störa absorptionen av studieläkemedlet.
• Känd HIV-positivitet vid antiretroviral kombinationsterapi på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med nintedanib. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.