Estudio SAD/MAD de una nueva formulación de RPL554 nebulizado en sujetos sanos y sujetos con EPOC

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado
• Hombres que cumplen con los requisitos de anticoncepción y aceptan no donar esperma durante el estudio
• ECG de 12 derivaciones dentro del rango normal y sin anormalidad clínicamente significativa
• Informe Holter de detección (mínimo 18 horas) grabación que se puede evaluar para el análisis del ritmo que no muestra anomalías que indiquen un deterioro significativo de la seguridad del sujeto o que pueda afectar significativamente la interpretación
• Capaz de cumplir con todas las restricciones y procedimientos del estudio, incluida la capacidad de usar el nebulizador del estudio correctamente.
• Peso corporal ≥50 kg.
• Negativo para VIH, VHB y VHC
• Pruebas de cotinina negativas antes de la aleatorización.

Criterios de inclusión adicionales - Sujetos sanos (Partes A y B) únicamente:

• Varones de 18 y 50 años
• Considerado saludable

• Evaluaciones de signos vitales dentro de los rangos:

  • Presión arterial sistólica de 90 a 140 mmHg
  • Presión arterial diastólica 50 a 90 mmHg
  • Frecuencia cardíaca de 45 a 90 lpm
• IMC 18 y 33 kg/m2.
• Lecturas de espirometría (FEV1 y FVC) ≥80 % del valor normal previsto.
• Nunca fumó o es exfumador durante ≥12 meses con un historial de tabaquismo de <5 paquetes por año

Criterios de inclusión adicionales - Sujetos con EPOC (Parte C) solamente:

• Hombres y mujeres de 40 a 75 años
• Si la mujer debe estar en edad fértil (posmenopáusica o esterilizada permanentemente)
• IMC 18 y 33 kg/m2 (inclusive).
• Diagnóstico de EPOC (definido por las guías ATS/ERS Celli y MacNee, 2004) con síntomas compatibles con EPOC durante al menos 1 año

• Tal como se define en las directrices GOLD 2014: Espirometría posbroncodilatador en el cribado:

  • Relación FEV1/FVC post-salbutamol 0,70
  • FEV1 posterior al salbutamol ≥50 % y ≤80 % del valor normal previsto
• No hay condiciones actuales que puedan afectar significativamente el cumplimiento del sujeto, la seguridad o influir en los resultados del estudio.

• Evaluaciones de signos vitales dentro de los rangos:

  • Presión arterial sistólica de 100 a 160 mmHg
  • Presión arterial diastólica 50 a 90 mmHg
  • Frecuencia cardíaca de 45 a 90 lpm
• EPOC clínicamente estable en las últimas 4 semanas
• Radiografía de tórax (posterior) en la selección, o dentro de los 6 meses anteriores a la selección que no muestre anomalías, que sean clínicamente significativas y no estén relacionadas con la EPOC.
• Cumplir con las restricciones de medicamentos concomitantes
• Un exfumador durante ≥6 meses con un historial de tabaquismo de ≥10 paquetes por año
• Capaz de retirarse de broncodilatadores regulares

Criterio de exclusión:

• Infección del tracto respiratorio (tanto superior como inferior) tratada con antibióticos en las últimas 12 semanas
• Valores anormales clínicamente significativos para pruebas de laboratorio de seguridad o examen físico
• Antecedentes o sospecha de antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los últimos 5 años.
• Alergia conocida al fármaco del estudio o a alguno de los excipientes de la formulación.
• Donó sangre o productos sanguíneos o tuvo una pérdida sustancial de sangre (más de 500 ml) en las últimas 4 semanas o intención de donar sangre o productos sanguíneos durante el estudio.
• Recibió un fármaco experimental o usó un dispositivo médico experimental en un plazo de 3 meses o en un período inferior a 5 veces la vida media del fármaco, lo que sea mayor
• Cirugía o procedimientos planificados previamente que podrían interferir con la realización del estudio.
• Empleado del Investigador o sitio de estudio o familiares de los empleados o del Investigador.
• Historial de consumo regular de alcohol en los últimos 6 meses
• No puede o no quiere cumplir completamente con el protocolo del estudio.
• Incapacitado mental o legalmente.
• No puede o no quiere someterse a múltiples procedimientos de venopunción o tiene un acceso deficiente a las venas adecuadas para la canulación.
• Historia de malignidad de cualquier sistema de órganos, tratada o no tratada en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma de células basales localizado de la piel.
• Cualquier otra razón que el Investigador considere que hace que el sujeto no sea apto para participar.

Criterios de exclusión adicionales - Sujetos sanos (Partes A y B) únicamente

-Prueba positiva de alcohol o drogas de abuso

Criterios de exclusión adicionales - Sujetos con EPOC (Parte C) únicamente

• Prueba positiva de alcohol o drogas de abuso antes de la aleatorización (a menos que se justifique por la medicación del sujeto).
• Antecedentes de EPOC potencialmente mortal, incluido el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos y/o la necesidad de intubación.
• Exacerbación de EPOC que requiere esteroides orales en los últimos 12 meses
• Antecedentes de una o más hospitalizaciones por EPOC en los últimos 12 meses
• Evidencia de cor pulmonale o hipertensión pulmonar clínicamente significativa.
• Otros trastornos respiratorios: Sujetos con diagnóstico actual de asma, tuberculosis activa, cáncer de pulmón, bronquiectasias, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, apnea del sueño, deficiencia conocida de alfa1-AT u otras enfermedades pulmonares activas.
• Resección pulmonar previa o cirugía de reducción pulmonar.
• Participación activa en un programa de rehabilitación pulmonar.
• Antecedentes de enfermedad crónica no controlada que el investigador cree que son clínicamente significativas.
• Enfermedad cardiovascular grave documentada: angina, infarto de miocardio reciente o sospechado, antecedentes de hipertensión inestable o no controlada, o ha sido diagnosticado con hipertensión en los últimos 3 meses.
• Cirugía mayor (que requiere anestesia general) dentro de las últimas 6 semanas antes de la visita de selección, o no se habrá recuperado completamente de la cirugía o cirugía planificada hasta el final del estudio.
• Antecedentes de incumplimiento significativo en estudios de investigación previos o con medicamentos prescritos.
• Requiere oxígeno, incluso de forma ocasional.