Étude SAD/MAD d'une nouvelle formulation de RPL554 nébulisé chez des sujets sains et des sujets BPCO

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé
• Hommes suivant les exigences de contraception et acceptant de ne pas donner de sperme pendant l'étude
• ECG à 12 dérivations dans la plage normale et sans anomalie cliniquement significative
• Rapport de dépistage Holter (minimum 18 heures) enregistrement pouvant être évalué pour l'analyse du rythme qui ne montre aucune anomalie indiquant une altération significative de la sécurité du sujet ou qui peut altérer considérablement l'interprétation
• Capable de se conformer à toutes les restrictions et procédures d'étude, y compris la capacité d'utiliser correctement le nébuliseur d'étude.
• Poids corporel ≥50 kg.
• Négatif pour le VIH, le VHB et le VHC
• Tests de cotinine négatifs avant la randomisation.

Critères d'inclusion supplémentaires - sujets sains (parties A et B) uniquement :

• Hommes âgés de 18 et 50 ans
• Considéré comme sain

• Évaluations des signes vitaux dans les plages :

  • Pression artérielle systolique 90 à 140 mmHg
  • Pression artérielle diastolique 50 à 90 mmHg
  • Fréquence cardiaque 45 à 90 bpm
• IMC 18 et 33 kg/m2 .
• Lectures de spirométrie (FEV1 et FVC) ≥80 % de la normale prédite.
• N'a jamais fumé ou est un ancien fumeur depuis ≥ 12 mois avec des antécédents de tabagisme de <5 paquets-années

Critères d'inclusion supplémentaires - Sujets MPOC (Partie C) uniquement :

• Hommes et femmes de 40 à 75 ans
• Si la femme doit être en âge de procréer (ménopausée ou stérilisée de façon permanente)
• IMC 18 et 33 kg/m2 (inclus).
• Diagnostic de MPOC (défini par les directives ATS/ERS Celli et MacNee, 2004) avec des symptômes compatibles avec la MPOC depuis au moins 1 an

• Tel que défini dans les directives GOLD 2014 : Spirométrie post-bronchodilatateur lors du dépistage :

  • Rapport VEMS/CVF post-salbutamol 0,70
  • VEMS post-salbutamol ≥ 50 % et ≤ 80 % de la normale prédite
• Aucune condition actuelle susceptible d'altérer de manière significative la conformité du sujet, la sécurité ou d'influencer les résultats de l'étude.

• Évaluations des signes vitaux dans les plages :

  • Pression artérielle systolique 100 à 160 mmHg
  • Pression artérielle diastolique 50 à 90 mmHg
  • Fréquence cardiaque 45 à 90 bpm
• MPOC cliniquement stable au cours des 4 dernières semaines
• Radiographie pulmonaire (post-antérieure) lors du dépistage ou dans les 6 mois précédant le dépistage ne montrant aucune anomalie cliniquement significative et non liée à la MPOC.
• Respecter les restrictions de médication concomitantes
• Un ancien fumeur depuis ≥ 6 mois avec des antécédents de tabagisme de ≥ 10 paquets-années
• Capable de se retirer des bronchodilatateurs réguliers

Critère d'exclusion:

• Infection des voies respiratoires (supérieures et inférieures) traitée avec des antibiotiques au cours des 12 dernières semaines
• Valeurs anormales cliniquement significatives pour les tests de laboratoire de sécurité ou l'examen physique
• Antécédents ou antécédents présumés d'abus de drogues ou d'alcool au cours des 5 dernières années.
• Allergie connue au médicament à l'étude ou à l'un des excipients de la formulation.
• A fait un don de sang ou de produits sanguins ou a eu une perte de sang importante (plus de 500 ml) au cours des 4 dernières semaines ou a l'intention de donner du sang ou des produits sanguins pendant l'étude.
• A reçu un médicament expérimental ou utilisé un dispositif médical expérimental dans les 3 mois ou dans une période inférieure à 5 fois la demi-vie du médicament, selon la plus longue
• Chirurgie ou procédures pré-planifiées qui interféreraient avec la conduite de l'étude.
• Employé de l'enquêteur ou site d'étude ou membres de la famille des employés ou de l'enquêteur.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool au cours des 6 derniers mois
• Incapable ou refusant de se conformer pleinement au protocole d'étude.
• Incapacité mentale ou juridique.
• Incapable ou refusant de subir plusieurs procédures de ponction veineuse ou ayant un mauvais accès aux veines adaptées à la canulation.
• Antécédents de malignité de tout système organique, traité ou non traité au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire localisé de la peau.
• Toute autre raison que l'enquêteur estime rendre le sujet inapte à participer.

Critères d'exclusion supplémentaires - Sujets en bonne santé (parties A et B) uniquement

-Test positif pour l'alcool ou les drogues d'abus

Critères d'exclusion supplémentaires - Sujets MPOC (Partie C) uniquement

• Test positif pour l'alcool ou les drogues avant la randomisation (sauf si expliqué par les médicaments du sujet).
• Antécédents de MPOC menaçant le pronostic vital, y compris l'admission en unité de soins intensifs et/ou nécessitant une intubation.
• Exacerbation de la MPOC nécessitant des stéroïdes oraux au cours des 12 derniers mois
• Antécédents d'une ou plusieurs hospitalisations pour MPOC au cours des 12 derniers mois
• Preuve de cœur pulmonaire ou d'hypertension pulmonaire cliniquement significative.
• Autres troubles respiratoires : Sujets avec un diagnostic actuel d'asthme, de tuberculose active, de cancer du poumon, de bronchectasie, de sarcoïdose, de fibrose pulmonaire, de maladies pulmonaires interstitielles, d'apnée du sommeil, de déficit connu en alpha1-AT ou d'autres maladies pulmonaires actives.
• Résection pulmonaire antérieure ou chirurgie de réduction pulmonaire.
• Participation active à un programme de réadaptation pulmonaire.
• Antécédents de maladie chronique non contrôlée que l'investigateur estime cliniquement significative.
• Maladie cardiovasculaire grave documentée : angine de poitrine, infarctus du myocarde récent ou suspecté, antécédents d'hypertension instable ou non contrôlée, ou diagnostic d'hypertension au cours des 3 derniers mois.
• Chirurgie majeure (nécessitant une anesthésie générale) au cours des 6 dernières semaines avant la visite de sélection, ou ne sera pas complètement rétabli de la chirurgie ou de la chirurgie prévue jusqu'à la fin de l'étude.
• Antécédents de non-conformité significative dans les études expérimentales précédentes ou avec les médicaments prescrits.
• Nécessite de l'oxygène, même occasionnellement.