Estudio de actividad de bevacizumab con temozolomida ± irinotecán para neuroblastoma en niños (BEACON)

Criterios de inclusión

• Neuroblastoma probado histológicamente según la definición del Sistema Internacional de Estadificación de Neuroblastoma (INSS)
• En recaída: cualquier neuroblastoma de alto riesgo en recaída o progresión
• Enfermedad refractaria de alto riesgo: falta de respuesta adecuada a la terapia de primera línea que impide que el paciente continúe con las terapias de consolidación
• Enfermedad medible por imágenes transversales (RECIST) o enfermedad evaluable
• Edad ≥1 a ≤21 años
• Consentimiento informado del paciente, padre o tutor
• Estado funcional: Lansky ≥ 50 %, Karnofsky ≥ 50 % o Eastern Cooperative Oncology Group ≤3 (los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que pueden sentarse erguidos sin ayuda en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios con el propósito de evaluación de la puntuación de rendimiento)
• Esperanza de vida de ≥12 semanas
• Sin enfermedad de la médula ósea: Plaquetas ≥75 x 10^9/L (sin soporte durante 72 horas), recuento absoluto de neutrófilos ≥0,75 x10^9/L (sin soporte de líquido cefalorraquídeo G durante 72 horas), Hemoglobina ≥8 g/dL ( transfusiones permitidas) Enfermedad de la médula ósea: Plaquetas ≥50 x10^9/L (sin apoyo durante 72 horas), recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥0,5 x 10^9/L (sin factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) durante 72 horas ), Hemoglobina ≥8 g/dL (transfusiones permitidas)
• Función renal (dentro de las 72 horas posteriores a la evaluación de elegibilidad): Ausencia de proteinuria clínicamente significativa
• Creatinina sérica ≤ 1,5 límite superior normal para la edad, si es mayor, una tasa de filtración glomerular calculada (radioisótopo) debe ser ≥60 ml/min/1,73 m2
• Función hepática (dentro de las 72 horas de la evaluación de elegibilidad): aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤2.5 LSN y bilirrubina total ≤1.5 límite superior normal (LSN). En caso de metástasis hepáticas, AST o ALT ≤5 LSN y Bilirrubina Total ≤2,5 LSN
• Función cardiaca, fracción de acortamiento ≥29% en ecocardiograma
• Coagulación, los pacientes que no reciben anticoagulación deben tener un índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​y un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​LSN para la edad. Se permite la anticoagulación siempre que el INR o el TTPA estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas en el momento de la inscripción en el estudio.
• Presión arterial por debajo del percentil 95 para la edad y el sexo. Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos.
• Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que acepten usar un método anticonceptivo eficaz, durante la terapia del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del ensayo. Se debe obtener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la dosificación en mujeres posmenarquia.
• Sin disnea en reposo y oximetría de pulso > 94% en aire ambiente
• Disponibilidad y disposición para colocar un acceso venoso central doble si es necesario para el tratamiento de prueba y atención de apoyo en caso de tratamiento con quimioinmunoterapia

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con bevacizumab, temozolomida, irinotecán o cualquier combinación de estos fármacos
• Hipersensibilidad conocida a: Cualquier fármaco del estudio o componente de la formulación, productos de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados, Dacarbazina
• Eventos tromboembólicos arteriales graves previos (p. isquemia cardíaca, accidente vascular cerebral, trombosis arterial periférica)
• Cualquier evento tromboembólico arterial en curso
• Paciente menos de (en el momento de la fecha planificada de aleatorización): 48 horas posteriores a la aspiración/trefina de médula ósea, 48 horas posteriores a la inserción de una vía central, Cuatro semanas posteriores a una cirugía mayor, Una semana posterior a la biopsia central, Dos semanas posteriores a la quimioterapia previa, Seis semanas posteriores a la radioterapia craneoespinal previa o terapia MIBG y dos semanas desde la radioterapia en el lecho del tumor, ocho semanas desde la terapia mieloablativa previa con rescate de células madre hematopoyéticas (trasplante autólogo de células madre), tres meses desde el trasplante alogénico previo de células madre, 14 días o 5 vidas medias (lo que ocurra más tarde) desde la última administración de un IMP en un ensayo IMP, 6 meses desde la presentación de hemorragia pulmonar/hemoptisis
• Metástasis sangrantes (los pacientes con metástasis en el SNC pueden inscribirse siempre que las metástasis no estén sangrando)
• Invasión de los principales vasos sanguíneos.
• Uso de anticonvulsivantes inductores de enzimas dentro de las 72 horas posteriores a la aleatorización
• Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Enfermedad inflamatoria intestinal crónica actual/obstrucción intestinal
• Intolerancia a la galactosa y fructosa, deficiencia de lactasa y/o defecto de absorción de galactosa y fructosa
• Paciente embarazada o lactante
• Cualquier condición médica no controlada que represente un riesgo adicional para el paciente (es decir, hemoptisis, no cicatrización, fractura ósea, herida/úlcera)
• Baja probabilidad de cumplimiento del tratamiento
• Cualquier condición médica no controlada que suponga un riesgo adicional para el paciente
• Inmunización planificada con vacuna viva