Aktivitätsstudie von Bevacizumab mit Temozolomid ± Irinotecan für Neuroblastom bei Kindern (BEACON)

Einschlusskriterien

• Histologisch nachgewiesenes Neuroblastom gemäß der Definition des International Neuroblastoma Staging System (INSS).
• Rezidiv: jedes rezidivierende oder fortschreitende Hochrisiko-Neuroblastom
• Refraktäre Hochrisikoerkrankung: Fehlendes adäquates Ansprechen auf eine Erstlinientherapie, die den Patienten daran hindert, mit Konsolidierungstherapien fortzufahren
• Messbare Krankheit durch Querschnittsbildgebung (RECIST) oder auswertbare Krankheit
• Alter ≥1 bis ≤21 Jahre
• Einverständniserklärung des Patienten, Elternteils oder Erziehungsberechtigten
• Leistungsstatus:Lansky ≥ 50 %, Karnofsky ≥ 50 % oder Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 3 Beurteilung der Leistungsnote)
• Lebenserwartung von ≥12 Wochen
• Keine Knochenmarkerkrankung: Blutplättchen ≥75 x 10^9/l (ohne Unterstützung für 72 Stunden), absolute Neutrophilenzahl ≥0,75 x10^9/l (keine Unterstützung durch G-Cerebrospinalflüssigkeit für 72 Stunden), Hämoglobin ≥8 g/dL ( Transfusionen erlaubt) Knochenmarkerkrankung: Blutplättchen ≥50 x 10^9/L (nicht unterstützt für 72 Stunden), absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥0,5 x 10^9/L (kein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) für 72 Stunden ), Hämoglobin ≥8 g/dL (Transfusionen erlaubt)
• Nierenfunktion (innerhalb von 72 Stunden nach Beurteilung der Eignung): Fehlen einer klinisch signifikanten Proteinurie (Teststäbchen mit frühem Morgenurin
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 obere Altersgrenze, falls höher, muss eine berechnete glomeruläre Filtrationsrate (Radioisotop) ≥ 60 ml/min/1,73 betragen m2
• Leberfunktion (innerhalb von 72 Stunden nach Beurteilung der Eignung): Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ULN und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN). Im Falle von Lebermetastasen, AST oder ALT ≤5 ULN und Gesamtbilirubin ≤2,5 ULN
• Herzfunktion, Verkürzungsfraktion ≥29 % im Echokardiogramm
• Gerinnung, Patienten ohne Antikoagulation müssen eine international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN für das Alter aufweisen. Eine Antikoagulation ist zulässig, solange der INR oder APTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der Institution) und der Patient zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung mindestens zwei Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten hat
• Blutdruck unter 95. Perzentile für Alter und Geschlecht. Die Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten ist erlaubt
• Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie erklären sich bereit, für die Dauer der Studientherapie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Bei Frauen nach der Menarche muss innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden
• Keine Ruhedyspnoe und Pulsoximetrie > 94 % in Raumluft
• Verfügbarkeit und Bereitschaft, bei Bedarf einen doppelten zentralvenösen Zugang für eine Probebehandlung und unterstützende Behandlung im Falle einer Behandlung mit Chemo-Immuntherapie zu legen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Bevacizumab, Temozolomid, Irinotecan oder einer Kombination dieser Arzneimittel
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen: Alle Studienmedikamente oder Bestandteile der Formulierung, Eierstockprodukte des chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper, Dacarbazin
• Frühere schwere arterielle thromboembolische Ereignisse (z. Herzischämie, zerebrale Gefäßinsuffizienz, periphere arterielle Thrombose)
• Alle andauernden arteriellen thromboembolischen Ereignisse
• Patient weniger als (zum Zeitpunkt des geplanten Datums der Randomisierung): 48 Stunden nach der Knochenmarkpunktion/Trepanation, 48 Stunden nach dem Einsetzen des Zentralkatheters, vier Wochen nach dem größeren chirurgischen Eingriff, eine Woche nach der Kernbiopsie, zwei Wochen nach der vorherigen Chemotherapie, sechs Wochen danach vorangegangene kraniospinale Strahlentherapie oder MIBG-Therapie und zwei Wochen nach Strahlentherapie bis zum Tumorbett, acht Wochen nach vorangegangener myeloablativer Therapie mit hämatopoetischer Stammzellenrettung (autologe Stammzelltransplantation), drei Monate nach vorangegangener allogener Stammzelltransplantation, 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was später eintritt) seit der letzten Verabreichung eines IMP in einer IMP-Studie, 6 Monate nach Auftreten einer Lungenblutung/Hämoptyse
• Blutende Metastasen (Patienten mit ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, solange die Metastasen nicht bluten)
• Invasion der großen Blutgefäße
• Anwendung von enzyminduzierenden Antikonvulsiva innerhalb von 72 Stunden nach Randomisierung
• Anamnese oder Nachweis einer ererbten Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. ohne therapeutische Antikoagulation)
• Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, intraabdominellem Abszess oder aktiver Magen-Darm-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
• Aktuelle chronische entzündliche Darmerkrankung/Darmverschluss
• Galactose- und Fructose-Intoleranz, Laktasemangel und/oder Defekt der Resorption von Galactose und Fructose
• Schwangere oder stillende Patientin
• Jeder unkontrollierte medizinische Zustand, der ein zusätzliches Risiko für den Patienten darstellt (z. Hämoptyse, nicht heilend, Knochenbruch, Wunde/Geschwür)
• Geringe Wahrscheinlichkeit der Therapietreue
• Jede unkontrollierte Erkrankung, die ein zusätzliches Risiko für den Patienten darstellt
• Geplante Impfung mit Lebendimpfstoff