Studie aktivity bevacizumabu s temozolomidem ± irinotekanem pro neuroblastom u dětí (BEACON)

Kritéria pro zařazení

• Histologicky prokázaný neuroblastom podle definice International Neuroblastoma Staging System (INSS).
• Relaps: jakýkoli relabující nebo progredující vysoce rizikový neuroblastom
• Refrakterní vysoce rizikové onemocnění: Nedostatek adekvátní reakce na léčbu v první linii, která pacientovi brání v přistoupení ke konsolidační léčbě
• Onemocnění měřitelné pomocí průřezového zobrazení (RECIST) nebo hodnotitelné onemocnění
• Věk ≥1 až ≤21 let
• Informovaný souhlas pacienta, rodiče nebo opatrovníka
• Stav výkonnosti: Lansky ≥ 50 %, Karnofsky ≥ 50 % nebo východní kooperativní onkologická skupina ≤ 3 (Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli paralýze, ale jsou schopni sedět vzpřímeně bez pomoci na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu)
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů
• Žádné onemocnění kostní dřeně: krevní destičky ≥75 x 10^9/l (bez podpory po dobu 72 hodin), absolutní počet neutrofilů ≥0,75 x10^9/l (bez podpory G-cerebrospinální tekutinou po dobu 72 hodin), hemoglobin ≥8 g/dl ( povoleny transfuze) Onemocnění kostní dřeně: krevní destičky ≥50 x 10^9/l (bez podpory po dobu 72 hodin), absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥0,5 x 10^9/l (žádný faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) po dobu 72 hodin ), Hemoglobin ≥8 g/dl (transfuze povoleny)
• Renální funkce (do 72 hodin od posouzení způsobilosti): nepřítomnost klinicky významné proteinurie (časně ranní proužek moči
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 horní hranice normálu pro věk, pokud je vyšší, vypočítaná rychlost glomerulární filtrace (radioizotop) musí být ≥60 ml/min/1,73 m2
• Jaterní funkce (do 72 hodin od posouzení způsobilosti): aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 ULN a celkový bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normy (ULN). V případě jaterních metastáz AST nebo ALT ≤ 5 ULN a celkový bilirubin ≤ 2,5 ULN
• Srdeční funkce, zkrácení frakce ≥29 % na echokardiogramu
• Koagulace, pacienti bez antikoagulace musí mít mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN pro věk. Antikoagulace je povolena, pokud je INR nebo APTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu instituce) a pacient měl v době zařazení do studie alespoň dva týdny stabilní dávku antikoagulancií
• Krevní tlak pod 95. centil pro věk a pohlaví. Použití antihypertenziv je povoleno
• Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nebudou souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody po dobu trvání studijní terapie a po dobu až 6 měsíců po poslední dávce zkušebních léků. Negativní těhotenský test z moči musí být získán do 72 hodin před podáním u žen, které jsou po menarché
• Žádná klidová dušnost a pulzní oxymetrie > 94 % na vzduchu v místnosti
• Dostupnost a ochota umístit dvojitý centrální žilní vstup v případě potřeby pro zkušební léčbu a podpůrnou péči v případě léčby chemoimunoterapií

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba bevacizumabem, temozolomidem, irinotekanem nebo jakoukoli kombinací těchto léků
• Známá přecitlivělost na: jakýkoli studovaný lék nebo složku přípravku, produkty z vaječníků čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky, dakarbazin
• Předchozí závažné arteriální tromboembolické příhody (např. srdeční ischemie, cévní mozková příhoda, periferní arteriální trombóza)
• Jakékoli probíhající arteriální tromboembolické příhody
• Pacient méně než (v okamžiku plánovaného data randomizace): 48 hodin po aspiraci kostní dřeně/trefinu, 48 hodin po zavedení centrální linie, čtyři týdny po velké operaci, jeden týden po biopsii jádra, dva týdny po předchozí chemoterapii, šest týdnů od předchozí kraniospinální radioterapie nebo terapie MIBG a dva týdny od radioterapie k lůžku nádoru, osm týdnů od předchozí myeloablativní terapie se záchranou hematopoetických kmenových buněk (autologní transplantace kmenových buněk), tři měsíce od předchozí alogenní transplantace kmenových buněk, 14 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co nastane později) od posledního podání IMP ve studii IMP, 6 měsíců od zjištění plicního krvácení/hemoptýzy
• Krvácavé metastázy (mohou být zařazeni pacienti s metastázami do CNS, pokud metastázy nekrvácí)
• Invaze hlavních krevních cév
• Použití enzymu indukujících antikonvulziv do 72 hodin od randomizace
• Anamnéza nebo důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace)
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před zařazením do studie
• Současné chronické střevní zánětlivé onemocnění/obstrukce střev
• Intolerance galaktózy a fruktózy, nedostatek laktázy a/nebo porucha absorpce galaktózy a fruktózy
• Těhotná nebo kojící pacientka
• Jakýkoli nekontrolovaný zdravotní stav, který představuje další riziko pro pacienta (tj. hemoptýza, nehojící se, zlomenina kosti, rána/vřed)
• Nízká pravděpodobnost compliance léčby
• Jakýkoli nekontrolovaný zdravotní stav, který představuje další riziko pro pacienta
• Plánovaná imunizace živou vakcínou