Attività Studio di Bevacizumab con Temozolomide ± Irinotecan per il neuroblastoma nei bambini (BEACON)

Criterio di inclusione

• Neuroblastoma istologicamente provato secondo la definizione dell'International Neuroblastoma Staging System (INSS).
• Recidivato: qualsiasi neuroblastoma ad alto rischio recidivato o progredito
• Malattia refrattaria ad alto rischio: mancanza di risposta adeguata alla terapia di prima linea che preclude al paziente di procedere alle terapie di consolidamento
• Malattia misurabile mediante imaging in sezione trasversale (RECIST) o malattia valutabile
• Età da ≥1 a ≤21 anni
• Consenso informato del paziente, genitore o tutore
• Performance Status: Lansky ≥ 50%, Karnofsky ≥ 50% o Eastern Cooperative Oncology Group ≤3 (i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono in grado di stare seduti su una sedia a rotelle senza assistenza, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione)
• Aspettativa di vita ≥12 settimane
• Nessuna malattia del midollo osseo: piastrine ≥75 x 10^9/L (non supportate per 72 ore), conta assoluta dei neutrofili ≥0,75 x10^9/L (nessun supporto del liquido cerebrospinale G per 72 ore), emoglobina ≥8 g/dL ( trasfusioni consentite) Malattia del midollo osseo: piastrine ≥50 x10^9/L (non supportate per 72 ore), conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥0,5 x 10^9/L (nessun fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per 72 ore ), Emoglobina ≥8 g/dL (trasfusioni consentite)
• Funzionalità renale (entro 72 ore dalla valutazione dell'idoneità): assenza di proteinuria clinicamente significativa
• Creatinina sierica ≤ 1,5 limite superiore della norma per l'età, se superiore, una velocità di filtrazione glomerulare calcolata (radioisotopo) deve essere ≥60 ml/min/1,73 m2
• Funzionalità epatica (entro 72 ore dalla valutazione dell'idoneità): aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 ULN e bilirubina totale ≤1,5 ​​limite superiore della norma (ULN). In caso di metastasi epatiche, AST o ALT ≤5 ULN e bilirubina totale ≤2,5 ULN
• Funzionalità cardiaca, frazione di accorciamento ≥29% all'ecocardiogramma
• Coagulazione, i pazienti non in terapia anticoagulante devono avere un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​ULN per età. L'anticoagulazione è consentita purché l'INR o l'APTT rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane al momento dell'arruolamento nello studio
• Pressione arteriosa inferiore al 95° percentile per età e sesso. È consentito l'uso di farmaci antipertensivi
• Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non accettino di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, per la durata della terapia in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci sperimentali. Un test di gravidanza sulle urine negativo deve essere ottenuto entro 72 ore prima della somministrazione nelle donne in post-menarca
• Nessuna dispnea a riposo e pulsossimetria > 94% in aria ambiente
• Disponibilità e disponibilità a posizionare un doppio accesso venoso centrale se necessario per il trattamento di prova e cure di supporto in caso di trattamento con chemio-immunoterapia

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con bevacizumab, temozolomide, irinotecan o qualsiasi combinazione di questi farmaci
• Ipersensibilità nota a: qualsiasi farmaco oggetto dello studio o componente della formulazione, prodotti ovarici di criceto cinese o altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati, dacarbazina
• Precedenti eventi tromboembolici arteriosi gravi (ad es. ischemia cardiaca, accidente vascolare cerebrale, trombosi arteriosa periferica)
• Eventuali eventi tromboembolici arteriosi in corso
• Paziente con meno di (al momento della data pianificata per la randomizzazione): 48 ore dopo l'aspirato midollare/trapanazione, 48 ore dopo l'inserimento della linea centrale, quattro settimane dopo l'intervento chirurgico maggiore, una settimana dopo la biopsia del nucleo, due settimane dopo la precedente chemioterapia, sei settimane dopo precedente radioterapia craniospinale o terapia con MIBG e due settimane dalla radioterapia al letto tumorale, otto settimane dalla precedente terapia mieloablativa con salvataggio di cellule staminali ematopoietiche (trapianto autologo di cellule staminali), tre mesi dal precedente trapianto di cellule staminali allogeniche, 14 giorni o 5 emivite (qualunque si verifichi dopo) dall'ultima somministrazione di un IMP in uno studio IMP, 6 mesi dalla presentazione di emorragia polmonare/emottisi
• Metastasi sanguinanti (i pazienti con metastasi del SNC possono essere arruolati purché le metastasi non sanguinino)
• Invasione dei principali vasi sanguigni
• Uso di anticonvulsivanti induttori enzimatici entro 72 ore dalla randomizzazione
• Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento (cioè in assenza di terapia anticoagulante)
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Malattia infiammatoria intestinale cronica attuale/ostruzione intestinale
• Intolleranza al galattosio e fruttosio, carenza di lattasi e/o difetto di assorbimento di galattosio e fruttosio
• Paziente in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi condizione medica incontrollata che pone un rischio aggiuntivo per il paziente (es. emottisi, mancata guarigione, frattura ossea, ferita/ulcera)
• Bassa probabilità di compliance al trattamento
• Qualsiasi condizione medica incontrollata che rappresenta un rischio aggiuntivo per il paziente
• Immunizzazione pianificata con vaccino vivo