Badanie aktywności bewacyzumabu z temozolomidem ± irynotekanem w leczeniu nerwiaka niedojrzałego u dzieci (BEACON)

Kryteria przyjęcia

• Nerwiak niedojrzały potwierdzony histologicznie zgodnie z definicją International Neuroblastoma Staging System (INSS).
• Nawrót: każdy nawrót lub progresja nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka
• Oporna na leczenie choroba wysokiego ryzyka: brak odpowiedniej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu, co uniemożliwia pacjentowi przystąpienie do terapii konsolidacyjnych
• Mierzalna choroba za pomocą obrazowania przekrojowego (RECIST) lub choroba możliwa do oceny
• Wiek od ≥1 do ≤21 lat
• Świadoma zgoda pacjenta, rodzica lub opiekuna
• Stan sprawności: Lansky ≥ 50%, Karnofsky ≥ 50% lub Eastern Cooperative Oncology Group ≤3 (Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu porażenia, ale są w stanie samodzielnie siedzieć na wózku inwalidzkim, będą uznawani za poruszających się w celu ocena wyników)
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni
• Brak choroby szpiku kostnego: Płytki krwi ≥75 x 10^9/L (bez podtrzymania przez 72 godziny), bezwzględna liczba neutrofili ≥0,75 x10^9/L (bez podtrzymania płynu G-mózgowo-rdzeniowego przez 72 godziny), Hemoglobina ≥8 g/dL ( dopuszczalne transfuzje) Choroba szpiku kostnego: płytki krwi ≥50 x 10^9/l (bez podtrzymania przez 72 godziny), bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥0,5 x 10^9/l (brak czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) przez 72 godziny ), Hemoglobina ≥8 g/dL (dozwolone transfuzje)
• Czynność nerek (w ciągu 72 godzin od oceny kwalifikowalności): brak istotnego klinicznie białkomoczu (wczesny poranny test paskowy moczu)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 górnej granicy normy dla wieku, jeśli jest wyższe, obliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego (radioizotop) musi wynosić ≥60 ml/min/1,73 m2
• Czynność wątroby (w ciągu 72 godzin od oceny kwalifikowalności): aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 GGN i bilirubina całkowita ≤1,5 ​​górna granica normy (GGN). W przypadku przerzutów do wątroby AspAT lub ALT ≤5 GGN i bilirubina całkowita ≤2,5 GGN
• Czynność serca, frakcja skrócenia ≥29% w badaniu echokardiograficznym
• Koagulacja, pacjenci nieleczeni przeciwzakrzepowo muszą mieć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​GGN dla wieku. Leczenie przeciwzakrzepowe jest dozwolone, o ile INR lub APTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami medycznymi instytucji), a pacjent przyjmuje stabilną dawkę leków przeciwzakrzepowych przez co najmniej dwa tygodnie w momencie włączenia do badania
• Ciśnienie krwi poniżej 95 centyla dla wieku i płci. Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrażą zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji na czas trwania badanej terapii i do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Negatywny wynik testu ciążowego z moczu należy uzyskać w ciągu 72 godzin przed podaniem leku kobietom po pierwszej miesiączce.
• Brak duszności spoczynkowej i pulsoksymetria > 94% w powietrzu pokojowym
• Dyspozycyjność i chęć założenia podwójnego centralnego dostępu żylnego w razie potrzeby leczenia próbnego oraz opieki podtrzymującej w przypadku leczenia chemio-immunoterapią

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem, temozolomidem, irynotekanem lub dowolną kombinacją tych leków
• Znana nadwrażliwość na: jakikolwiek badany lek lub składnik preparatu, produkty z jajników chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała, dakarbazynę
• Wcześniejsze ciężkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. niedokrwienie serca, incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica tętnic obwodowych)
• Wszelkie trwające tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
• Pacjenci mniej niż (w momencie planowanej daty randomizacji): 48 godzin po aspiracie/trefinie szpiku kostnego, 48 godzin po wprowadzeniu cewnika centralnego, 4 tygodnie po dużej operacji, 1 tydzień po biopsji rdzeniowej, 2 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii, 6 tygodni od wcześniejsza radioterapia czaszkowo-rdzeniowa lub MIBG i dwa tygodnie od radioterapii do loży po guzie, osiem tygodni od wcześniejszej terapii mieloablacyjnej z ratowaniem hematopoetycznych komórek macierzystych (autologiczny przeszczep komórek macierzystych), trzy miesiące od wcześniejszego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co nastąpi później) od ostatniego podania IMP w badaniu IMP, 6 miesięcy od wystąpienia krwotoku płucnego/krwioplucia
• Krwawienie z przerzutami (pacjenci z przerzutami do OUN mogą być włączeni, o ile przerzuty nie krwawią)
• Inwazja głównych naczyń krwionośnych
• Stosowanie leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy w ciągu 72 godzin od randomizacji
• Historia lub dowód wrodzonej skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii z ryzykiem krwawienia (tj. przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Obecna przewlekła choroba zapalna jelit/niedrożność jelit
• Nietolerancja galaktozy i fruktozy, niedobór laktazy i/lub zaburzenia wchłaniania galaktozy i fruktozy
• Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią
• Każdy niekontrolowany stan medyczny, który stwarza dodatkowe ryzyko dla pacjenta (tj. krwioplucie, niegojące się, złamanie kości, rana/owrzodzenie)
• Niskie prawdopodobieństwo przestrzegania leczenia
• Każdy niekontrolowany stan medyczny, który stwarza dodatkowe ryzyko dla pacjenta
• Planowane szczepienie żywą szczepionką