Estudio de seguridad y eficacia de CC-122 combinado con sorafenib para el cáncer de hígado primario

Criterios de inclusión:

1. El sujeto comprende y firma voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de realizar cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. El sujeto tiene 18 años de edad o más al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado
3. El sujeto tiene un diagnóstico patológico confirmado de carcinoma hepatocelular de acuerdo con las pautas de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado. Una biopsia realizada en la selección puede servir como biopsia de diagnóstico para sujetos con diagnóstico radiográfico.
4. El sujeto tiene un carcinoma hepatocelular no resecable en estadio B (intermedio) o C (avanzado) de acuerdo con la estadificación del cáncer de hígado de la Clínica Barcelona. Los sujetos en estadio B deben haber progresado después de, o no ser elegibles para la resección curativa, el trasplante, las terapias embólicas o ablativas.
5. El sujeto tiene al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1. Es posible que las lesiones diana evaluables no hayan sido tratadas con terapia local; las lesiones previamente tratadas solo pueden evaluarse como lesiones diana si son las únicas lesiones disponibles y han mostrado una progresión objetiva definitiva después del tratamiento previo. La terapia local debe haberse completado al menos cuatro semanas antes de la evaluación inicial del tumor.
6. Se recupera tejido de biopsia de tumor de archivo satisfactorio, o se realiza una nueva biopsia de tumor, antes de comenzar el Ciclo 1
7. El sujeto tiene una esperanza de vida de más de 12 semanas.
8. El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 o 1
9. El sujeto tiene una puntuación de Child-Pugh de menos de 7 (es decir, clase A o mejor) sin encefalopatía ni ascitis clínicamente significativa (se excluye la ascitis que requiere paracentesis dentro de los 3 meses posteriores a la firma del ICF). El estado de Child-Pugh se calcula en función de los hallazgos clínicos y los resultados de laboratorio durante el período de selección.

10. El sujeto tiene los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:

    Función hematológica adecuada que incluye:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos de al menos 1,5 x 109/L
    2. Plaquetas de al menos 75.000 x 106/L
    3. Hemoglobina de al menos 9 g/dL
    4. Razón Internacional Normalizada de al menos 1.7

    Función hepática adecuada que incluye:

    1. Aspartato aminotransferasa sérica y alanina aminotransferasa de al menos 5 veces el límite superior de lo normal
    2. Bilirrubina sérica total de al menos 3 mg/dL
    3. Albúmina sérica de al menos 2,8 g/dL Nota: Los laboratorios combinados aún deben tener una puntuación de Child Pugh inferior a 7

    Otros parámetros de laboratorio:

    1. Creatinina sérica de al menos 1,5 veces el límite superior de lo normal
    2. Potasio dentro del rango normal o corregido con suplementos

11. Para sujetos con cirrosis conocida o sospechada, se requiere esofagogastroduodenoscopia ) dentro de los 12 meses posteriores a la firma del formulario de consentimiento informado, que no muestre evidencia de várices no tratadas o estigmas de sangrado activo (como úlcera activa, vaso visible o sangre).

    Los sujetos con antecedentes de hemorragia digestiva alta deben tener una EGD de 3 meses o menos antes de firmar el formulario de consentimiento que confirme la terapia endoscópica previa adecuada (p. ej., sin evidencia de várices no tratadas, hemorragia reciente o activa, estigmas que sugieran un alto riesgo de hemorragia, úlcera). Los sujetos con antecedentes/sospecha de várices esofágicas deben recibir un tratamiento médico óptimo (p. ej., inhibidor de la bomba de protones y betabloqueantes no selectivos) según la política institucional local.

12. El sujeto es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

13. Plan de Gestión de Riesgos de Prevención de Embarazo

    1. Las mujeres en edad fértil deben someterse a pruebas de embarazo con la frecuencia descrita en el Plan de minimización de riesgos para la prevención del embarazo y los resultados del embarazo deben ser negativos.

    2. A menos que practique la abstinencia total de las relaciones heterosexuales, la FCBP sexualmente activa debe aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados como se especifica en el Plan de Minimización de Riesgos para la Prevención del Embarazo.

       • La abstinencia total sólo es aceptable en los casos en que este sea el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.
       • La abstinencia periódica (métodos de ovulación calendario, sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son aceptables.
    3. Los hombres (incluidos aquellos que se han sometido a una vasectomía) deben usar métodos anticonceptivos de barrera (condones) cuando tengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil, como se especifica en el Plan de minimización de riesgos para la prevención del embarazo.
    4. Los hombres deben aceptar no donar semen o esperma durante 3 meses después de la última dosis de CC-122.

    5. Todos los sujetos deben:

       • Comprenda que CC-122 podría tener un riesgo teratogénico potencial.
       • Aceptar abstenerse de donar sangre mientras esté tomando CC-122 o sorafenib y luego de suspender su uso.
       • Acepte no compartir ninguno de los medicamentos del estudio con otra persona.
    6. Aparte del sujeto, las mujeres en edad fértil y los hombres capaces de engendrar un hijo no deben manipular CC-122 ni tocar las cápsulas, a menos que usen guantes.
    7. Ser asesorado sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de la exposición fetal.

Criterio de exclusión:

• 1. El sujeto ha recibido tratamiento sistémico previo para el carcinoma hepatocelular, incluidos sorafenib, quimioterapia y agentes en investigación 2. El sujeto ha recibido cualquier tratamiento local contra el cáncer ≤ 4 semanas antes de la evaluación inicial del tumor 3. El sujeto se ha sometido a una cirugía mayor en las últimas 4 semanas o a una cirugía menor dentro de las últimas 2 semanas antes de firmar el Formulario de consentimiento informado o que no se han recuperado de la cirugía 4. El sujeto ha recibido un fármaco en investigación o terapia para una enfermedad distinta del carcinoma hepatocelular dentro de las últimas 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de firmar el Formulario de consentimiento informado 5. El sujeto ha completado cualquier tratamiento de radiación menos de 2 semanas antes de firmar el Formulario de consentimiento informado 6. El sujeto ha recibido la última dosis de α-interferón, ribavirina, sofobuvir y/u otras terapias antivirales para la hepatitis Virus C (VHC) menos de 4 semanas antes de firmar el formulario de consentimiento informado 7. El sujeto tiene cualquier sangrado clínicamente significativo, incluido el sangrado por várices esofágicas/gástricas dentro de ≤ 3 meses de firmar el formulario de consentimiento informado, que requirió transfusión, procedimiento quirúrgico o hospitalización. Las várices esofágicas deben tratarse de acuerdo con la práctica estándar local (p. ej., ligadura o vendaje y procedimiento completado ≤ 3 meses antes de firmar el formulario de consentimiento informado). Ver Criterio de Inclusión 10 8. Sujetos que requieren anticoagulación terapéutica con warfarina o heparina de bajo peso molecular. Se permiten dosis bajas de heparina de bajo peso molecular para el mantenimiento del catéter 9. El sujeto tiene invasión tumoral del estómago o el duodeno 10. El sujeto tiene prueba histológica de carcinoma fibrolamelar 11. Sujetos con metástasis cerebral sintomática conocida 12. El sujeto tiene diarrea persistente debido a un síndrome de malabsorción (como celiaquía o enfermedad inflamatoria intestinal) malabsorción ≥ Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE, versión 4.03) Grado 2, a pesar del tratamiento médico , o cualquier otro trastorno GI significativo que pueda afectar la absorción de cualquiera de los fármacos del estudio 13. El sujeto tiene antecedentes de segundos cánceres simultáneos que requieren un tratamiento sistémico continuo y activo. 14 El sujeto tiene un historial conocido de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria) 15. El sujeto tiene neuropatía periférica de al menos NCI CTCAE Grado 2 16. El sujeto tiene antecedentes de erupción cutánea persistente de al menos NCI CTCAE Grado 2 17. El sujeto tiene deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de los siguientes:

  1. FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) del 45 % o menos según lo determinado por MUGA (adquisición de múltiples puertas) o ECHO (ecocardiograma)
  2. Bloqueo completo de rama izquierda o bifascicular
  3. Síndrome de QT largo congénito
  4. Arritmias ventriculares persistentes o clínicamente significativas
  5. QTcF superior a 460 mseg en el ECG de detección (media de registros por triplicado)
  6. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio menos de 6 meses antes de comenzar cualquiera de los fármacos del estudio
  7. Hipertensión no controlada (presión arterial superior a 140/90 mmHg en al menos 2 mediciones en visitas secuenciales, a pesar de la medicación para la presión arterial)

• Los sujetos con una presión arterial inicial de 140/90 mmHg son elegibles, pero deben tener una medicación óptima para el control de la presión arterial. h. Valor de troponina-T superior al límite superior de lo normal o BNP superior a 100 pg/mL 18. El sujeto tiene trastornos infecciosos activos agudos o crónicos o enfermedades no malignas no controladas cuyo control, en opinión del investigador, puede verse comprometido por complicaciones de este terapia de estudio. Se exceptúan los virus de la hepatitis B y C crónica (VHB y VHC) (es decir, elegibles para el estudio); El VHB requiere terapia antiviral 19. El sujeto se ha sometido a un trasplante de hígado u otro trasplante de órgano sólido que requiere inmunosupresión 20. El sujeto está recibiendo tratamiento crónico con corticosteroides sistémicos u otro agente potencialmente inmunosupresor. Se permite la inyección tópica o local intermitente de corticosteroides y aldosterona oral/IV u otros mineralocorticoides 21. Sujetos con antecedentes de heridas o úlceras que no cicatrizan, o fracturas óseas en menos de 3 meses de una fractura previa 22. El sujeto está siendo tratado con inductores potentes concomitantes de CYP3A4 como la hierba de San Juan, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital El uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 puede disminuir las concentraciones plasmáticas de sorafenib y debe evitarse.

  23. El sujeto es una mujer que está embarazada o está amamantando 24. El sujeto no quiere o no puede cumplir con el protocolo, en opinión del investigador 25. El sujeto tiene alguna afección médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio 26. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio