Estudo de Segurança e Eficácia de CC-122 Combinado com Sorafenibe para Câncer de Fígado Primário

Critério de inclusão:

1. O sujeito entende e assina voluntariamente um documento de consentimento informado antes de conduzir qualquer avaliação/procedimento relacionado ao estudo
2. O sujeito tem 18 anos de idade ou mais no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
3. O indivíduo tem um diagnóstico patológico confirmado de carcinoma hepatocelular de acordo com as Diretrizes da Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado. Uma biópsia realizada na triagem pode servir como uma biópsia diagnóstica para indivíduos com diagnóstico radiográfico.
4. O indivíduo tem carcinoma hepatocelular irressecável estágio B (intermediário) ou C (avançado) de acordo com o estadiamento do Câncer de Fígado da Clínica Barcelona. Os indivíduos do estágio B devem ter progredido após ou não são elegíveis para ressecção curativa, transplante, terapias embólicas ou ablativas
5. O sujeito tem pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1. Lesões-alvo avaliáveis ​​podem não ter sido tratadas com terapia local; lesões previamente tratadas só podem ser avaliadas como lesões-alvo se forem as únicas lesões disponíveis e tiverem mostrado progressão objetiva definida após o tratamento anterior. A terapia local deve ter sido concluída pelo menos quatro semanas antes da avaliação inicial do tumor
6. Tecido de biópsia de tumor de arquivo satisfatório é recuperado, ou nova biópsia de tumor é realizada, antes de iniciar o Ciclo 1
7. Sujeito tem expectativa de vida de mais de 12 semanas
8. O indivíduo tem status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1
9. O indivíduo tem pontuação de Child-Pugh inferior a 7 (ou seja, classe A ou melhor) sem encefalopatia nem ascite clinicamente significativa (ascite que requer paracentese dentro de 3 meses após a assinatura do ICF é excluída). O status Child-Pugh é calculado com base nos achados clínicos e nos resultados laboratoriais durante o período de triagem.

10. O sujeito tem os seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

    Função hematológica adequada, incluindo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos de pelo menos 1,5 x 109/L
    2. Plaquetas de pelo menos 75.000 x 106/L
    3. Hemoglobina de pelo menos 9 g/dL
    4. Índice Normalizado Internacional de pelo menos 1,7

    Função hepática adequada, incluindo:

    1. Aspartato aminotransferase sérica e alanina aminotransferase de pelo menos 5 vezes o limite superior do normal
    2. Bilirrubina total sérica de pelo menos 3 mg/dL
    3. Albumina sérica de pelo menos 2,8 g/dL Observação: os laboratórios em combinação ainda devem apresentar escore de Child Pugh inferior a 7

    Outros parâmetros laboratoriais:

    1. Creatinina sérica de pelo menos 1,5 vezes o limite superior do normal
    2. Potássio dentro da faixa normal ou corrigido com suplementos

11. Para indivíduos com cirrose conhecida ou suspeita, é necessária esofagogastroduodenoscopia ) dentro de 12 meses após a assinatura do termo de consentimento informado, não mostrando nenhuma evidência de varizes não tratadas ou estigmas de sangramento ativo (como úlcera ativa, vaso visível ou sangue).

    Indivíduos com histórico de sangramento gastrointestinal superior devem ter um EGD de 3 meses ou menos antes de assinar o formulário de consentimento, confirmando a terapia endoscópica anterior adequada (por exemplo, nenhuma evidência de varizes não tratadas, sangramento recente ou ativo, estigmas sugerindo alto risco de sangramento, úlcera). Indivíduos com história/suspeita de varizes esofágicas devem estar em tratamento médico ideal (por exemplo, inibidor da bomba de prótons e betabloqueador não seletivo) de acordo com a política institucional local.

12. O sujeito é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

13. Plano de Gerenciamento de Riscos de Prevenção de Gravidez

    1. Mulheres com potencial para engravidar devem passar por testes de gravidez com base na frequência descrita no Plano de Minimização de Risco de Prevenção de Gravidez e os resultados da gravidez devem ser negativos.

    2. A menos que pratique abstinência total de relações heterossexuais, o FCBP sexualmente ativo deve concordar em usar métodos anticoncepcionais adequados, conforme especificado no Plano de Minimização de Riscos de Prevenção à Gravidez.

       • A abstinência completa só é aceitável nos casos em que este é o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.
       • A abstinência periódica (métodos de ovulação de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são aceitáveis.
    3. Os homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) devem usar contracepção de barreira (preservativos) ao se envolverem em atividades sexuais com mulheres com potencial para engravidar, conforme especificado no Plano de Minimização de Riscos de Prevenção da Gravidez.
    4. Os machos devem concordar em não doar sêmen ou esperma por 3 meses após a última dose de CC-122.

    5. Todas as disciplinas devem:

       • Entenda que o CC-122 pode ter um potencial risco teratogênico.
       • Concorde em se abster de doar sangue enquanto estiver tomando CC-122 ou sorafenibe e após a descontinuação de seu uso.
       • Concorde em não compartilhar nenhum dos medicamentos do estudo com outra pessoa.
    6. Além do sujeito, mulheres com potencial para engravidar e homens capazes de gerar uma criança não devem manusear o CC-122 ou tocar nas cápsulas, a menos que usem luvas.
    7. Ser aconselhado sobre precauções na gravidez e riscos de exposição fetal

Critério de exclusão:

• 1. Sujeito recebeu terapia sistêmica anterior para carcinoma hepatocelular, incluindo sorafenibe, quimioterapia e agentes em investigação 2. Sujeito recebeu qualquer terapia anticancerígena local ≤ 4 semanas antes da avaliação inicial do tumor 3. Sujeito foi submetido a cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas ou cirurgia menor nas últimas 2 semanas antes de assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ou que não se recuperou da cirurgia 4. O sujeito recebeu um medicamento em investigação ou terapia para outra doença que não o carcinoma hepatocelular nas últimas 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes de assinar o Formulário de Consentimento Informado 5. O sujeito completou qualquer tratamento de radiação menos de 2 semanas antes de assinar o Formulário de Consentimento Informado 6. O sujeito recebeu a última dose de α-interferon, ribavirina, sofobuvir e/ou outras terapias antivirais para hepatite Vírus C (HCV) menos de 4 semanas antes da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 7. O indivíduo apresenta qualquer sangramento clinicamente significativo, incluindo sangramento de varizes esofágicas/gástricas dentro de ≤ 3 meses após a assinatura do termo de consentimento informado, que exigiu transfusão, procedimento cirúrgico ou hospitalização. As varizes esofágicas devem ser tratadas de acordo com a prática padrão local (por exemplo, ligadura ou bandagem e procedimento concluído ≤ 3 meses antes da assinatura do formulário de consentimento informado). Consulte o Critério de inclusão 10 8. Indivíduos que requerem anticoagulação terapêutica com varfarina ou heparina de baixo peso molecular. São permitidas doses baixas de heparina de baixo peso molecular para manutenção do cateter 9. O indivíduo tem invasão tumoral do estômago ou duodeno 10. Sujeito tem prova histológica de carcinoma fibrolamelar 11. Indivíduos com metástase cerebral sintomática conhecida 12. Indivíduo apresenta diarreia persistente devido a uma síndrome de má absorção (como espru celíaco ou doença inflamatória intestinal) má absorção ≥ Critério de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (CTCAE, versão 4.03) Grau 2, apesar do tratamento médico , ou qualquer outro distúrbio gastrointestinal significativo que possa afetar a absorção de qualquer um dos medicamentos do estudo 13. O sujeito tem histórico de segundo câncer concomitante que requer tratamento sistêmico ativo e contínuo. 14. O indivíduo tem um histórico conhecido de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é obrigatório) 15. O sujeito tem neuropatia periférica de pelo menos NCI CTCAE Grau 2 16. O sujeito tem um histórico de erupção cutânea persistente de pelo menos NCI CTCAE Grau 2 17. O sujeito tem função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) de 45% ou menos, conforme determinado por MUGA (aquisição multi-gated) ou ECHO (Ecocardiograma)
  2. Bloqueio completo do ramo esquerdo ou bloqueio bifascicular
  3. Síndrome do QT longo congênito
  4. Arritmias ventriculares persistentes ou clinicamente significativas
  5. QTcF maior que 460 ms no ECG de triagem (média de registros em triplicado)
  6. Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio menos de 6 meses antes de iniciar qualquer um dos medicamentos do estudo
  7. Hipertensão não controlada (pressão arterial maior que 140/90 mmHg em pelo menos 2 medições em visitas sequenciais, apesar da medicação para pressão arterial)

• Indivíduos com pressão arterial basal de 140/90 mmHg são elegíveis, mas devem receber medicação ideal para controle da pressão arterial h. Valor de troponina-T superior ao limite superior do normal ou BNP superior a 100 pg/mL 18. O indivíduo tem distúrbios infecciosos ativos agudos ou crônicos ou doenças não malignas descontroladas cujo controle, na opinião do investigador, pode ser prejudicado por complicações deste estudar terapia. Os vírus da hepatite B e C crônica (HBV e HCV) são excluídos (ou seja, elegíveis para estudo); HBV requer terapia antiviral 19. O sujeito foi submetido a transplante de fígado ou outro transplante de órgão sólido que requer imunossupressão 20. O sujeito está recebendo tratamento crônico com corticosteróides sistêmicos ou outro agente potencialmente imunossupressor. A injeção tópica ou local intermitente de corticosteroides e aldosterona oral/IV ou outros mineralocorticoides é permitida 21. Indivíduos com histórico de feridas ou úlceras que não cicatrizam ou fraturas ósseas há menos de 3 meses de uma fratura anterior 22. Indivíduo está sendo tratado com indutores potentes de CYP3A4 concomitantes, como erva de São João, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital. A utilização concomitante de indutores potentes do CYP3A4 pode diminuir as concentrações plasmáticas de sorafenib e deve ser evitada.

  23. O sujeito é uma mulher grávida ou amamentando 24. O sujeito não quer ou não pode cumprir o protocolo, na opinião do investigador 25. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo 26. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo