Studio sulla sicurezza e l'efficacia di CC-122 in combinazione con Sorafenib per il carcinoma epatico primario

Criterio di inclusione:

1. - Il soggetto comprende e firma volontariamente un documento di consenso informato prima di condurre qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio
2. Il soggetto ha almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Il soggetto ha una diagnosi patologica confermata di carcinoma epatocellulare secondo le linee guida dell'American Association for the Study of Liver Diseases. Una biopsia eseguita allo screening può servire come biopsia diagnostica per i soggetti con diagnosi radiografica.
4. Il soggetto ha un carcinoma epatocellulare in stadio B (intermedio) o C (avanzato) non operabile secondo la stadiazione del cancro del fegato della Clinica di Barcellona. I soggetti in stadio B devono essere progrediti dopo o non sono idonei per la resezione curativa, il trapianto, le terapie emboliche o ablative
5. Il soggetto ha almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1. Lesioni bersaglio valutabili potrebbero non essere state trattate con terapia locale; lesioni precedentemente trattate possono essere valutate come lesioni target solo se sono le uniche lesioni disponibili e hanno mostrato una progressione oggettiva e definita dopo il trattamento precedente. La terapia locale deve essere stata completata almeno quattro settimane prima della valutazione basale del tumore
6. Prima dell'inizio del ciclo 1, viene recuperato un tessuto soddisfacente per la biopsia del tumore archiviato o viene eseguita una nuova biopsia del tumore
7. Il soggetto ha un'aspettativa di vita superiore a 12 settimane
8. Il soggetto ha un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1
9. Il soggetto ha un punteggio Child-Pugh inferiore a 7 (cioè, classe A o migliore) senza encefalopatia né ascite clinicamente significativa (è esclusa l'ascite che richiede la paracentesi entro 3 mesi dalla firma dell'ICF). Lo stato di Child-Pugh viene calcolato sulla base dei risultati clinici e di laboratorio durante il periodo di screening.

10. Il soggetto ha i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

    Adeguata funzione ematologica comprendente:

    1. Conta assoluta dei neutrofili di almeno 1,5 x 109/L
    2. Piastrine di almeno 75.000 x 106/L
    3. Emoglobina di almeno 9 g/dL
    4. Rapporto internazionale normalizzato di almeno 1,7

    Adeguata funzionalità epatica comprendente:

    1. Aspartato aminotransferasi sierica e alanina aminotransferasi di almeno 5 volte il limite superiore della norma
    2. Bilirubina totale sierica di almeno 3 mg/dL
    3. Albumina sierica di almeno 2,8 g/dL Nota: i laboratori in combinazione devono comunque avere un punteggio Child Pugh inferiore a 7

    Altri parametri di laboratorio:

    1. Creatinina sierica di almeno 1,5 volte il limite superiore della norma
    2. Potassio nella norma o corretto con integratori

11. Per i soggetti con cirrosi nota o sospetta, è richiesta l'esofagogastroduodenoscopia) entro 12 mesi dalla firma del modulo di consenso informato, che non mostri evidenza di varici non trattate o stimmate di sanguinamento attivo (come ulcera attiva, vaso visibile o sangue).

    I soggetti con anamnesi di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore devono avere un EGD di 3 mesi o meno prima della firma del modulo di consenso che confermi un'adeguata precedente terapia endoscopica (p. es., nessuna evidenza di varici non trattate, sanguinamento recente o attivo, stimmate che suggeriscono un alto rischio di sanguinamento, ulcera). I soggetti con anamnesi/sospette varici esofagee devono essere sottoposti a una gestione medica ottimale (p. es., inibitore della pompa protonica e beta-bloccante non selettivo) secondo la politica istituzionale locale.

12. - Il soggetto è in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo

13. Piano di gestione del rischio per la prevenzione della gravidanza

    1. Le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza in base alla frequenza indicata nel Piano di minimizzazione del rischio per la prevenzione della gravidanza e i risultati della gravidanza devono essere negativi.

    2. A meno che non pratichino la completa astinenza dai rapporti eterosessuali, i FCBP sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati come specificato nel Piano di minimizzazione del rischio per la prevenzione della gravidanza.

       • L'astinenza completa è accettabile solo nei casi in cui questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.
       • L'astinenza periodica (metodi di ovulazione calendario, sintotermici, post-ovulazione) e l'astinenza non sono accettabili.
    3. I maschi (compresi quelli che hanno subito una vasectomia) devono usare contraccettivi di barriera (preservativi) quando intraprendono attività sessuali con donne in età fertile come specificato nel Piano di minimizzazione del rischio per la prevenzione della gravidanza.
    4. I maschi devono accettare di non donare seme o sperma per 3 mesi dopo l'ultima dose di CC-122.

    5. Tutti i soggetti devono:

       • Comprendere che il CC-122 potrebbe avere un potenziale rischio teratogeno.
       • Accetta di astenersi dal donare il sangue durante l'assunzione di CC-122 o sorafenib e dopo l'interruzione del loro uso.
       • Accetta di non condividere nessuno dei due farmaci oggetto dello studio con un'altra persona.
    6. A parte il soggetto, le donne in età fertile ei maschi in grado di generare un figlio non devono maneggiare CC-122 o toccare le capsule, a meno che non si indossino i guanti.
    7. Essere informati sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione fetale

Criteri di esclusione:

• 1. Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia sistemica per carcinoma epatocellulare inclusi sorafenib, chemioterapia e agenti sperimentali 2. Il soggetto ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale locale ≤ 4 settimane prima della valutazione basale del tumore 3. Il soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore nelle ultime 4 settimane o intervento chirurgico minore nelle ultime 2 settimane prima della firma del modulo di consenso informato o che non si sono ripresi dall'intervento chirurgico 4. Il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale o una terapia per una malattia diversa dal carcinoma epatocellulare nelle ultime 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima di firmare il modulo di consenso informato 5. Il soggetto ha completato qualsiasi trattamento radioterapico meno di 2 settimane prima della firma del modulo di consenso informato 6. Il soggetto ha ricevuto l'ultima dose di α-interferone, ribavirina, sofobuvir e/o altre terapie antivirali per l'epatite C Virus (HCV) meno di 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato 7. Il soggetto presenta sanguinamento clinicamente significativo, incluso sanguinamento da varici esofagee/gastrica entro ≤ 3 mesi dalla firma del modulo di consenso informato, che ha richiesto trasfusioni, procedure chirurgiche o ricovero. Le varici esofagee devono essere trattate secondo la pratica standard locale (p. es., legatura o bendaggio e procedura completata ≤ 3 mesi prima della firma del modulo di consenso informato). Vedere Criterio di inclusione 10 8. Soggetti che richiedono anticoagulanti terapeutici con warfarin o eparina a basso peso molecolare. Sono consentite basse dosi di eparina a basso peso molecolare per il mantenimento del catetere 9. Il soggetto presenta invasione tumorale dello stomaco o del duodeno 10. Il soggetto ha una prova istologica di carcinoma fibrolamellare 11. Soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche note 12. Il soggetto presenta diarrea persistente dovuta a sindrome da malassorbimento (come celiachia o malattia infiammatoria intestinale) malassorbimento ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Versione 4.03) Grado 2, nonostante la gestione medica , o qualsiasi altro disturbo gastrointestinale significativo che potrebbe influenzare l'assorbimento di entrambi i farmaci in studio 13. - Il soggetto ha una storia di secondi tumori concomitanti che richiedono un trattamento sistemico attivo e in corso. 14. Il soggetto ha una storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è obbligatorio) 15. Il soggetto ha una neuropatia periferica di almeno NCI CTCAE Grado 2 16. Il soggetto ha una storia di rash cutaneo persistente di almeno Grado 2 NCI CTCAE 17. - Il soggetto ha una funzione cardiaca compromessa o una malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  1. LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) del 45% o meno come determinato da MUGA (acquisizione multi-gate) o ECHO (ecocardiogramma)
  2. Ramo sinistro completo del fascio o blocco bifascicolare
  3. Sindrome congenita del QT lungo
  4. Aritmie ventricolari persistenti o clinicamente significative
  5. QTcF maggiore di 460 msec su Screening ECG (media di registrazioni triplicate)
  6. Angina pectoris instabile o infarto miocardico meno di 6 mesi prima dell'inizio di uno dei farmaci in studio
  7. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa superiore a 140/90 mmHg in almeno 2 misurazioni in visite successive, nonostante i farmaci per la pressione arteriosa)

• I soggetti con pressione arteriosa al basale 140/90 mmHg sono idonei ma devono ricevere farmaci ottimali per la gestione della pressione arteriosa h. Valore di troponina-T superiore al limite superiore della norma o BNP superiore a 100 pg/mL 18. Il soggetto presenta disturbi infettivi attivi acuti o cronici o malattie non maligne non controllate il cui controllo, secondo l'opinione dello sperimentatore, può essere compromesso da complicanze di questo terapia di studio. Sono esclusi i virus dell'epatite cronica B e C (HBV e HCV) (vale a dire idonei per lo studio); L'HBV richiede una terapia antivirale 19. Il soggetto è stato sottoposto a trapianto di fegato o altro trapianto di organi solidi che richiede immunosoppressione 20. Il soggetto sta ricevendo un trattamento cronico con corticosteroidi sistemici o altri agenti potenzialmente immunosoppressori. È consentita l'iniezione topica o locale intermittente di corticosteroidi e aldosterone orale/IV o altri mineralcorticoidi 21. Soggetti con anamnesi di ferite o ulcere non cicatrizzanti o fratture ossee da meno di 3 mesi da una precedente frattura 22. Il soggetto è in trattamento concomitante con forti induttori del CYP3A4 come erba di San Giovanni, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbitale. L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di sorafenib e deve essere evitato.

  23. Il soggetto è una donna incinta o che sta allattando 24. Il soggetto non vuole o non è in grado di rispettare il protocollo, secondo l'opinione dell'investigatore 25. Il soggetto presenta qualsiasi condizione medica significativa, anormalità di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio 26. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio