Étude d'innocuité et d'efficacité du CC-122 associé au sorafénib pour le cancer primitif du foie

Critère d'intégration:

1. Le sujet comprend et signe volontairement un document de consentement éclairé avant de procéder à toute évaluation / procédure liée à l'étude
2. Le sujet est âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
3. Le sujet a un diagnostic pathologique confirmé de carcinome hépatocellulaire selon les directives de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie. Une biopsie effectuée lors du dépistage peut servir de biopsie diagnostique pour les sujets ayant un diagnostic radiographique.
4. Le sujet a un carcinome hépatocellulaire non résécable de stade B (intermédiaire) ou C (avancé) selon la classification du cancer du foie de la clinique de Barcelone.
5. Le sujet a au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1. Les lésions cibles évaluables peuvent ne pas avoir été traitées par un traitement local ; les lésions précédemment traitées ne peuvent être évaluées comme lésions cibles que si elles sont les seules lésions disponibles et ont montré une progression objective et définitive après un traitement antérieur. Le traitement local doit avoir été terminé au moins quatre semaines avant l'évaluation initiale de la tumeur
6. Un tissu de biopsie tumorale d'archivage satisfaisant est récupéré, ou une nouvelle biopsie tumorale est effectuée, avant de commencer le cycle 1
7. Le sujet a une espérance de vie de plus de 12 semaines
8. Le sujet a un statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est de 0 ou 1
9. Le sujet a un score de Child-Pugh inférieur à 7 (c'est-à-dire, classe A ou mieux) sans encéphalopathie ni ascite cliniquement significative (une ascite nécessitant une paracentèse dans les 3 mois suivant la signature de l'ICF est exclue). Le statut Child-Pugh est calculé sur la base des résultats cliniques et des résultats de laboratoire pendant la période de dépistage.

10. Le sujet a les paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage :

    Fonction hématologique adéquate, y compris :

    1. Nombre absolu de neutrophiles d'au moins 1,5 x 109/L
    2. Plaquettes d'au moins 75 000 x 106/L
    3. Hémoglobine d'au moins 9 g/dL
    4. Ratio international normalisé d'au moins 1,7

    Fonction hépatique adéquate comprenant :

    1. Aspartate aminotransférase sérique et alanine aminotransférase d'au moins 5 fois la limite supérieure de la normale
    2. Bilirubine sérique totale d'au moins 3 mg/dL
    3. Albumine sérique d'au moins 2,8 g/dL Remarque : Les laboratoires combinés doivent toujours avoir un score de Child Pugh inférieur à 7

    Autres paramètres de laboratoire :

    1. Créatinine sérique d'au moins 1,5 fois la limite supérieure de la normale
    2. Potassium dans la plage normale ou corrigé avec des suppléments

11. Pour les sujets présentant une cirrhose connue ou suspectée, une œsophagogastroduodénoscopie) dans les 12 mois suivant la signature du formulaire de consentement éclairé, ne montrant aucun signe de varices non traitées ou de stigmates de saignement actif (tel qu'un ulcère actif, un vaisseau visible ou du sang) est nécessaire.

    Les sujets ayant des antécédents de saignement gastro-intestinal supérieur doivent avoir un EGD de 3 mois ou moins avant la signature du formulaire de consentement confirmant un traitement endoscopique antérieur adéquat (p. ex., aucune preuve de varices non traitées, saignement récent ou actif, stigmates suggérant un risque élevé de saignement, actif ulcère). Les sujets ayant des antécédents/suspects de varices œsophagiennes doivent bénéficier d'une prise en charge médicale optimale (par exemple, inhibiteur de la pompe à protons et bêta-bloquant non sélectif) conformément à la politique institutionnelle locale.

12. Le sujet est capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole

13. Plan de gestion des risques de prévention de la grossesse

    1. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse selon la fréquence indiquée dans le plan de minimisation des risques de prévention de la grossesse et les résultats de grossesse doivent être négatifs.

    2. À moins de pratiquer l'abstinence complète des rapports hétérosexuels, les FCBP sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, comme spécifié dans le Plan de minimisation des risques de prévention de la grossesse.

       • L'abstinence complète n'est acceptable que dans les cas où il s'agit du mode de vie préféré et habituel du sujet.
       • L'abstinence périodique (ovulation calendaire, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le sevrage ne sont pas acceptables.
    3. Les hommes (y compris ceux qui ont subi une vasectomie) doivent utiliser une contraception barrière (préservatifs) lorsqu'ils s'engagent dans une activité sexuelle avec une femme en âge de procréer, comme indiqué dans le Plan de minimisation des risques de prévention de la grossesse.
    4. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme ou de sperme pendant 3 mois après la dernière dose de CC-122.

    5. Tous les sujets doivent :

       • Comprenez que le CC-122 pourrait avoir un risque potentiel tératogène.
       • Accepter de s'abstenir de donner du sang pendant la prise de CC-122 ou de sorafénib et après l'arrêt de leur utilisation.
       • Acceptez de ne pas partager l'un ou l'autre des médicaments à l'étude avec une autre personne.
    6. En dehors du sujet, les femmes en âge de procréer et les hommes capables de concevoir un enfant ne doivent pas manipuler le CC-122 ni toucher les gélules, à moins de porter des gants.
    7. Être conseillé sur les précautions à prendre pendant la grossesse et les risques d'exposition du fœtus

Critère d'exclusion:

• 1. Le sujet a déjà reçu un traitement systémique pour le carcinome hépatocellulaire, y compris le sorafenib, la chimiothérapie et les agents expérimentaux 2. Le sujet a reçu un traitement anticancéreux local ≤ 4 semaines avant l'évaluation initiale de la tumeur 3. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 4 dernières semaines ou une intervention chirurgicale mineure au cours des 2 dernières semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé ou qui ne se sont pas remis de la chirurgie 4. Le sujet a reçu un médicament expérimental ou une thérapie pour une maladie autre que le carcinome hépatocellulaire au cours des 4 dernières semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte avant de signer le formulaire de consentement éclairé 5. Le sujet a terminé toute radiothérapie moins de 2 semaines avant la signature du formulaire de consentement éclairé 6. Le sujet a reçu la dernière dose d'interféron α, de ribavirine, de sofobuvir et/ou d'autres thérapies antivirales pour l'hépatite Virus C (VHC) moins de 4 semaines avant la signature du formulaire de consentement éclairé 7. Le sujet présente un saignement cliniquement significatif, y compris un saignement de varices œsophagiennes/gastriques dans les ≤ 3 mois suivant la signature du formulaire de consentement éclairé, qui a nécessité une transfusion, une intervention chirurgicale ou hospitalisation. Les varices œsophagiennes doivent être traitées conformément à la pratique standard locale (par exemple, ligature ou bague et procédure terminée ≤ 3 mois avant la signature du formulaire de consentement éclairé). Voir critère d'inclusion 10 8. Sujets nécessitant une anticoagulation thérapeutique avec soit de la warfarine, soit de l'héparine de bas poids moléculaire. L'héparine de faible poids moléculaire à faible dose pour l'entretien du cathéter est autorisée 9. Le sujet a une invasion tumorale de l'estomac ou du duodénum 10. Le sujet a une preuve histologique de carcinome fibrolamellaire 11. Sujets présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues 12. Le sujet a une diarrhée persistante due à un syndrome de malabsorption (tel que la maladie cœliaque ou la maladie intestinale inflammatoire) malabsorption ≥ Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE, version 4.03) Grade 2, malgré la prise en charge médicale , ou tout autre trouble gastro-intestinal important pouvant affecter l'absorption de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude 13. Le sujet a des antécédents de cancers secondaires concomitants nécessitant un traitement systémique actif et continu. 14. Le sujet a des antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire) 15. Le sujet a une neuropathie périphérique d'au moins NCI CTCAE Grade 2 16. Le sujet a des antécédents d'éruptions cutanées persistantes d'au moins NCI CTCAE Grade 2 17. Le sujet a une fonction cardiaque altérée ou une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  1. FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) de 45 % ou moins, tel que déterminé par MUGA (acquisition multi-gated) ou ECHO (échocardiogramme)
  2. Branche gauche complète ou bloc bifasciculaire
  3. Syndrome du QT long congénital
  4. Arythmies ventriculaires persistantes ou cliniquement significatives
  5. QTcF supérieur à 460 msec sur l'ECG de dépistage (moyenne des enregistrements en triple)
  6. Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début de l'un ou l'autre des médicaments à l'étude
  7. Hypertension non contrôlée (pression artérielle supérieure à 140/90 mmHg sur au moins 2 mesures lors de visites consécutives, malgré les médicaments pour l'hypertension)

• Les sujets avec une pression artérielle de base de 140/90 mmHg sont éligibles mais doivent avoir des médicaments optimaux pour la gestion de la pression artérielle h. Valeur de la troponine-T supérieure à la limite supérieure de la normale ou BNP supérieure à 100 pg/mL thérapie d'étude. Les virus de l'hépatite chronique B et C (VHB et VHC) sont exclus (c'est-à-dire éligibles pour l'étude) ; Le VHB nécessite un traitement antiviral 19. Le sujet a subi une transplantation hépatique ou une autre transplantation d'organe solide nécessitant une immunosuppression 20. Le sujet reçoit un traitement chronique avec des corticostéroïdes systémiques ou un autre agent potentiellement immunosuppresseur. L'injection topique ou locale intermittente de corticostéroïdes et d'aldostérone orale/IV ou d'autres minéralocorticoïdes est autorisée 21. Sujets ayant des antécédents de plaies ou d'ulcères non cicatrisants, ou de fractures osseuses datant de moins de 3 mois d'une fracture antérieure phénobarbital. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques de sorafenib et doit être évitée.

  23. Le sujet est une femme enceinte ou qui allaite 24. Le sujet ne veut pas ou ne peut pas se conformer au protocole, de l'avis de l'investigateur 25. Le sujet a une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude 26. Le sujet a une condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude