Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von CC-122 in Kombination mit Sorafenib bei primärem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

1. Der Proband versteht und unterzeichnet freiwillig ein Einverständniserklärungsdokument, bevor er studienbezogene Bewertungen/Verfahren durchführt
2. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt
3. Der Proband hat eine bestätigte pathologische Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms gemäß den Richtlinien der American Association for the Study of Liver Diseases. Eine beim Screening durchgeführte Biopsie kann als diagnostische Biopsie für Probanden mit radiologischer Diagnose dienen.
4. Das Subjekt hat ein nicht resezierbares hepatozelluläres Karzinom im Stadium B (intermediär) oder C (fortgeschritten) gemäß der Barcelona Clinic Leberkrebs-Staging. Subjekte im Stadium B müssen nach einer kurativen Resektion, Transplantation, Embolie oder ablativen Therapie fortgeschritten sein oder sind nicht für diese geeignet
5. Das Subjekt hat mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1. Auswertbare Zielläsionen wurden möglicherweise nicht mit einer lokalen Therapie behandelt; zuvor behandelte Läsionen dürfen nur dann als Zielläsionen bewertet werden, wenn sie die einzigen verfügbaren Läsionen sind und nach vorheriger Behandlung eine objektiv eindeutige Progression gezeigt haben. Die Lokaltherapie muss mindestens vier Wochen vor der Erstbewertung des Tumors abgeschlossen sein
6. Vor Beginn von Zyklus 1 wird zufriedenstellendes archiviertes Tumorbiopsiegewebe entnommen oder eine neue Tumorbiopsie durchgeführt
7. Das Subjekt hat eine Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
8. Der Proband hat den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1
9. Das Subjekt hat einen Child-Pugh-Score von weniger als 7 (dh Klasse A oder besser) ohne Enzephalopathie oder klinisch signifikanten Aszites (Aszites, der innerhalb von 3 Monaten nach Unterzeichnung der ICF eine Parazentese erfordert, ist ausgeschlossen). Der Child-Pugh-Status wird auf der Grundlage klinischer Befunde und Laborergebnisse während des Untersuchungszeitraums berechnet.

10. Das Subjekt hat beim Screening die folgenden Laborparameter:

    Angemessene hämatologische Funktion einschließlich:

    1. Absolute Neutrophilenzahl von mindestens 1,5 x 109/l
    2. Blutplättchen von mindestens 75.000 x 106/L
    3. Hämoglobin von mindestens 9 g/dl
    4. International Normalized Ratio von mindestens 1,7

    Angemessene Leberfunktion einschließlich:

    1. Serum-Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase von mindestens dem 5-fachen der oberen Normgrenze
    2. Gesamtbilirubin im Serum von mindestens 3 mg/dL
    3. Serumalbumin von mindestens 2,8 g/dL Hinweis: Laboratorien in Kombination müssen immer noch einen Child-Pugh-Score von weniger als 7 haben

    Weitere Laborparameter:

    1. Serumkreatinin von mindestens dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze
    2. Kalium im normalen Bereich oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigiert

11. Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Zirrhose ist eine Ösophagogastroduodenoskopie innerhalb von 12 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung erforderlich, die keine Hinweise auf unbehandelte Varizen oder Stigmata einer aktiven Blutung (wie aktives Ulkus, sichtbares Gefäß oder Blut) aufweist.

    Patienten mit Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt in der Anamnese müssen eine EGD von 3 Monaten oder weniger haben, bevor sie das Einwilligungsformular unterschreiben, das eine angemessene vorherige endoskopische Therapie bestätigt (z Geschwür). Probanden mit Vorgeschichte/Verdacht auf Ösophagusvarizen müssen eine optimale medizinische Behandlung (z. B. Protonenpumpenhemmer und nicht-selektiver Betablocker) gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien erhalten.

12. Der Proband ist in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten

13. Risikomanagementplan zur Schwangerschaftsverhütung

    1. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich einem Schwangerschaftstest entsprechend der im Risikominimierungsplan zur Schwangerschaftsverhütung beschriebenen Häufigkeit unterziehen, und die Schwangerschaftsergebnisse müssen negativ sein.

    2. Sofern keine vollständige Abstinenz vom heterosexuellen Geschlechtsverkehr praktiziert wird, müssen sich sexuell aktive FCBP damit einverstanden erklären, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, wie im Schwangerschaftspräventions-Risikominimierungsplan angegeben.

       • Eine vollständige Abstinenz ist nur in Fällen akzeptabel, in denen dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Subjekts ist.
       • Periodische Abstinenz (kalendarische Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind nicht akzeptabel.
    3. Männer (einschließlich derjenigen, die sich einer Vasektomie unterzogen haben) müssen bei sexuellen Aktivitäten mit Frauen im gebärfähigen Alter Barriereverhütungsmittel (Kondome) verwenden, wie im Schwangerschaftspräventions-Risikominimierungsplan festgelegt.
    4. Männer müssen zustimmen, für 3 Monate nach der letzten Dosis von CC-122 keinen Samen oder Sperma zu spenden.

    5. Alle Fächer müssen:

       • Verstehen Sie, dass CC-122 ein potenzielles teratogenes Risiko haben könnte.
       • Stimmen Sie zu, während der Einnahme von CC-122 oder Sorafenib und nach Beendigung ihrer Anwendung auf Blutspenden zu verzichten.
       • Stimmen Sie zu, keines der beiden Studienmedikamente mit einer anderen Person zu teilen.
    6. Abgesehen von der Testperson sollten Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die ein Kind zeugen können, CC-122 nicht handhaben oder die Kapseln berühren, es sei denn, sie tragen Handschuhe.
    7. Lassen Sie sich über Vorsichtsmaßnahmen während der Schwangerschaft und Risiken einer fötalen Exposition beraten

Ausschlusskriterien:

• 1. Der Proband hat eine vorherige systemische Therapie für hepatozelluläres Karzinom erhalten, einschließlich Sorafenib, Chemotherapie und Prüfsubstanzen. 2. Der Proband hat eine lokale Krebstherapie ≤ 4 Wochen vor der Baseline-Tumorbewertung erhalten. 3. Der Proband hat sich innerhalb der letzten 4 Wochen einer größeren Operation oder einer kleinen Operation unterzogen innerhalb der letzten 2 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung oder die sich nicht von der Operation erholt haben 4. Das Subjekt hat innerhalb der letzten 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, ein Prüfpräparat oder eine Therapie für eine andere Krankheit als das hepatozelluläre Karzinom erhalten, vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 5. Das Subjekt hat eine Strahlenbehandlung weniger als 2 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung abgeschlossen 6. Das Subjekt hat die letzte Dosis von α-Interferon, Ribavirin, Sofobuvir und/oder andere antivirale Therapien gegen Hepatitis erhalten C-Virus (HCV) weniger als 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung 7. Der Proband hat innerhalb von ≤ 3 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung klinisch signifikante Blutungen, einschließlich Blutungen aus Ösophagus-/Magenvarizen, die eine Transfusion, einen chirurgischen Eingriff oder erforderten Krankenhausaufenthalt. Ösophagusvarizen sollten gemäß lokaler Standardpraxis behandelt werden (z. B. Ligatur oder Banding und Eingriff ≤ 3 Monate vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung abgeschlossen). Siehe Einschlusskriterium 10. 8. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder niedermolekularem Heparin benötigen. Niedrig dosiertes Heparin mit niedrigem Molekulargewicht zur Kathetererhaltung ist erlaubt 9. Patient hat eine Tumorinvasion des Magens oder Zwölffingerdarms 10. Das Subjekt hat einen histologischen Nachweis eines fibrolamellären Karzinoms 11. Probanden mit bekannter symptomatischer Hirnmetastasierung 12. Proband hat anhaltenden Durchfall aufgrund eines malabsorptiven Syndroms (wie z. B. Sprue-Zöliakie oder entzündliche Darmerkrankung) Malabsorption ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Version 4.03) Grad 2, trotz medizinischer Behandlung , oder jede andere signifikante GI-Störung, die die Resorption eines der beiden Studienmedikamente beeinträchtigen könnte 13. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von gleichzeitigen zweiten Krebserkrankungen, die eine aktive, kontinuierliche systemische Behandlung erfordern. 14. Das Subjekt hat eine bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte (HIV-Tests sind nicht obligatorisch) 15. Das Subjekt hat eine periphere Neuropathie von mindestens NCI CTCAE Grad 2 16. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von anhaltendem Hautausschlag von mindestens NCI CTCAE Grad 2 17. Das Subjekt hat eine eingeschränkte Herzfunktion oder eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  1. LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) von 45 % oder weniger, bestimmt durch MUGA (Multi-Gated Acquisition) oder ECHO (Echokardiogramm)
  2. Kompletter linker Schenkel oder bifaszikulärer Block
  3. Angeborenes Long-QT-Syndrom
  4. Anhaltende oder klinisch bedeutsame ventrikuläre Arrhythmien
  5. QTcF größer als 460 ms im Screening-EKG (Mittelwert der dreifachen Aufzeichnungen)
  6. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn eines der Studienmedikamente
  7. Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck größer als 140/90 mmHg bei mindestens 2 Messungen bei aufeinanderfolgenden Besuchen, trotz Blutdruckmedikation)

• Probanden mit einem Ausgangsblutdruck von 140/90 mmHg sind geeignet, müssen aber über eine optimale Medikation für das Blutdruckmanagement verfügen h. Troponin-T-Wert über der Obergrenze des Normalwerts oder BNP über 100 pg/ml 18. Der Proband hat akute oder chronisch aktive Infektionskrankheiten oder unkontrollierte nicht-maligne Erkrankungen, deren Kontrolle nach Ansicht des Prüfarztes durch Komplikationen gefährdet sein kann Studientherapie. Chronische Hepatitis-B- und -C-Viren (HBV und HCV) sind ausgenommen (dh für Studien geeignet); HBV erfordert eine antivirale Therapie 19. Das Subjekt hat sich einer Lebertransplantation oder einer anderen Transplantation solider Organe unterzogen, die eine Immunsuppression erfordert 20. Das Subjekt erhält eine chronische Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen potenziell immunsuppressiven Mitteln. Die intermittierende topische oder lokale Injektion von Kortikosteroiden und oralem/i.v. Aldosteron oder anderen Mineralokortikoiden ist erlaubt 21. Patienten mit nicht heilenden Wunden oder Geschwüren oder Knochenbrüchen, die weniger als 3 Monate nach einer früheren Fraktur zurückliegen Phenobarbital. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Sorafenib verringern und muss vermieden werden.

  23. Das Subjekt ist eine Frau, die schwanger ist oder stillt 24. Das Subjekt ist nach Meinung des Ermittlers nicht willens oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten 25. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Subjekt daran hindern würde, an der Studie teilzunehmen 26. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt