Studie bezpečnosti a účinnosti CC-122 v kombinaci se sorafenibem pro primární rakovinu jater

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt rozumí a dobrovolně podepisuje dokument informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií
2. Subjekt je v době podpisu formuláře informovaného souhlasu starší 18 let
3. Subjekt má potvrzenou patologickou diagnózu hepatocelulárního karcinomu podle pokynů American Association for the Study of Liver Diseases Guidelines. Biopsie provedená při screeningu může sloužit jako diagnostická biopsie pro subjekty s rentgenovou diagnózou.
4. Subjekt má neresekabilní stadium B (střední) nebo C (pokročilý) hepatocelulární karcinom podle stagingu rakoviny jater Barcelona Clinic. Subjekty stadia B musí progredovat po kurativní resekci, transplantaci, embolické nebo ablační terapii, nebo pro ni nejsou způsobilé.
5. Subjekt má alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1. Hodnotitelné cílové léze nemusely být léčeny lokální terapií; dříve léčené léze mohou být hodnoceny jako cílové léze pouze tehdy, jsou-li jedinými dostupnými lézemi a vykazují objektivní definitivní progresi po předchozí léčbě. Lokální terapie musí být dokončena alespoň čtyři týdny před základním hodnocením nádoru
6. Před zahájením cyklu 1 je získána uspokojivá archivní tkáň biopsie nádoru nebo je provedena nová biopsie nádoru
7. Subjekt má očekávanou délku života více než 12 týdnů
8. Subjekt má výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny 0 nebo 1
9. Subjekt má Child-Pugh skóre nižší než 7 (tj. třída A nebo lepší) bez encefalopatie ani klinicky významného ascitu (ascites vyžadující paracentézu do 3 měsíců od podepsání ICF je vyloučen). Child-Pughův stav se vypočítá na základě klinických nálezů a laboratorních výsledků během období screeningu.

10. Subjekt má při screeningu následující laboratorní parametry:

    Přiměřená hematologická funkce včetně:

    1. Absolutní počet neutrofilů alespoň 1,5 x 109/l
    2. Krevní destičky nejméně 75 000 x 106/l
    3. Hemoglobin alespoň 9 g/dl
    4. Mezinárodní normalizovaný poměr alespoň 1,7

    Přiměřená funkce jater včetně:

    1. Sérová aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza alespoň 5násobek horní hranice normálu
    2. Celkový bilirubin v séru alespoň 3 mg/dl
    3. Sérový albumin alespoň 2,8 g/dl Poznámka: Laboratoře v kombinaci musí mít stále Child Pugh skóre nižší než 7

    Další laboratorní parametry:

    1. Sérový kreatinin alespoň 1,5násobek horní hranice normálu
    2. Draslík v normálním rozmezí nebo upraven suplementy

11. U subjektů se známou nebo suspektní cirhózou je vyžadována esofagogastroduodenoscopy do 12 měsíců od podpisu formuláře informovaného souhlasu, který nevykazuje žádné známky neléčených varixů nebo stigmat aktivního krvácení (jako je aktivní vřed, viditelná céva nebo krev).

    Subjekty s anamnézou krvácení z horního GI traktu musí mít EGD 3 měsíce nebo méně před podpisem formuláře souhlasu potvrzujícího adekvátní předchozí endoskopickou terapii (např. žádné známky neléčených varixů, nedávné nebo aktivní krvácení, stigmata svědčící o vysokém riziku krvácení, aktivní vřed). Subjekty s anamnézou/podezřením na jícnové varixy musí mít optimální lékařskou péči (např. inhibitor protonové pumpy a neselektivní beta-blokátor) podle místní institucionální politiky.

12. Subjekt je schopen dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu

13. Plán řízení rizik prevence těhotenství

    1. Ženy ve fertilním věku musí podstoupit těhotenský test na základě četnosti uvedené v Plánu minimalizace rizika prevence těhotenství a výsledky těhotenství musí být negativní.

    2. Pokud sexuálně aktivní FCBP nepraktikuje úplnou abstinenci od heterosexuálního styku, musí souhlasit s používáním adekvátních metod antikoncepce, jak je uvedeno v Plánu minimalizace rizika prevence těhotenství.

       • Úplná abstinence je přijatelná pouze v případech, kdy se jedná o preferovaný a obvyklý způsob života subjektu.
       • Periodická abstinence (kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné.
    3. Muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii) musí používat bariérovou antikoncepci (kondomy), když se zapojují do sexuální aktivity s potenciálem ženy v plodném věku, jak je uvedeno v Plánu minimalizace rizika prevence těhotenství.
    4. Muži musí souhlasit, že nebudou darovat sperma ani sperma po dobu 3 měsíců po poslední dávce CC-122.

    5. Všechny předměty musí:

       • Pochopte, že CC-122 může mít potenciální teratogenní riziko.
       • Souhlaste s tím, že se zdržíte darování krve během užívání CC-122 nebo sorafenibu a po ukončení jejich užívání.
       • Souhlaste, že nebudete sdílet žádný studovaný lék s jinou osobou.
    6. Jiní než subjekt, žena s fertilním potenciálem a muži schopní zplodit dítě, by neměli manipulovat s CC-122 ani se dotýkat tobolek, pokud nemají rukavice.
    7. Nechte se poučit o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu

Kritéria vyloučení:

• 1. Subjekt podstoupil předchozí systémovou léčbu hepatocelulárního karcinomu včetně sorafenibu, chemoterapie a zkoumaných látek 2. Subjekt dostal jakoukoli lokální protirakovinnou terapii ≤ 4 týdny před základním hodnocením nádoru 3. Subjekt podstoupil v posledních 4 týdnech velký chirurgický zákrok nebo menší chirurgický zákrok během posledních 2 týdnů před podepsáním formuláře informovaného souhlasu nebo kteří se nezotavili z chirurgického zákroku 4. Subjekt dostal během posledních 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, zkoumaný lék nebo terapii pro jiné onemocnění než hepatocelulární karcinom, před podepsáním formuláře informovaného souhlasu 5. Subjekt dokončil jakoukoli radiační léčbu méně než 2 týdny před podpisem formuláře informovaného souhlasu 6. Subjekt dostal poslední dávku α-interferonu, ribavirinu, sofobuviru a/nebo jiné antivirové léčby hepatitidy Virus C (HCV) méně než 4 týdny před podpisem formuláře informovaného souhlasu 7. Subjekt má jakékoli klinicky významné krvácení, včetně krvácení z jícnových/žaludečních varixů do ≤ 3 měsíců od podpisu formuláře informovaného souhlasu, které vyžadovalo transfuzi, chirurgický zákrok nebo hospitalizace. Jícnové varixy by měly být léčeny v souladu s místní standardní praxí (např. podvázání nebo bandážování a procedura dokončená ≤ 3 měsíce před podpisem formuláře informovaného souhlasu). Viz Kritérium zařazení 10 8. Subjekty vyžadující terapeutickou antikoagulaci buď warfarinem nebo heparinem s nízkou molekulovou hmotností. Nízká dávka nízkomolekulárního heparinu pro udržování katetru je povolena 9. Subjekt má nádorovou invazi žaludku nebo dvanáctníku 10. Subjekt má histologický průkaz fibrolamelárního karcinomu 11. Subjekty se známými symptomatickými mozkovými metastázami 12. Subjekt má přetrvávající průjem v důsledku malabsorpčního syndromu (jako je celiakální sprue nebo zánětlivé onemocnění střev) malabsorpce ≥ Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE, verze 4.03) stupeň 2 Národního onkologického institutu nebo jakákoli jiná významná porucha GI, která by mohla ovlivnit absorpci kteréhokoli studovaného léku 13. Subjekt má v anamnéze souběžné druhé rakoviny vyžadující aktivní, pokračující systémovou léčbu. 14. Subjekt má v anamnéze známou séropozitivitu viru lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV není povinné) 15. Subjekt má periferní neuropatii alespoň NCI CTCAE stupně 2 16. Subjekt má v anamnéze přetrvávající kožní vyrážku alespoň NCI CTCAE stupně 2 17. Subjekt má zhoršenou srdeční funkci nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně kteréhokoli z následujících:

  1. LVEF (ejekční frakce levé komory) 45 % nebo méně, jak je stanoveno pomocí MUGA (multi-gated získávání) nebo ECHO (echokardiogram)
  2. Kompletní levá raménka nebo bifascikulární blok
  3. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  4. Přetrvávající nebo klinicky významné ventrikulární arytmie
  5. QTcF větší než 460 ms na screeningovém EKG (průměr trojitých záznamů)
  6. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením léčby kterýmkoli studovaným lékem
  7. Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak vyšší než 140/90 mmHg při alespoň 2 měřeních při po sobě jdoucích návštěvách, i přes léky na krevní tlak)

• Subjekty s výchozím krevním tlakem 140/90 mmHg jsou způsobilé, ale musí mít optimální medikaci pro řízení krevního tlaku h. Hodnota troponinu-T vyšší než horní hranice normálu nebo BNP vyšší než 100 pg/ml 18. Subjekt trpí akutními nebo chronickými aktivními infekčními poruchami nebo nekontrolovanými nezhoubnými onemocněními, jejichž kontrola může být podle názoru zkoušejícího ohrožena komplikacemi tohoto onemocnění. studijní terapii. Chronické viry hepatitidy B a C (HBV a HCV) jsou vyjmuty (tj. vhodné pro studii); HBV vyžaduje antivirovou léčbu 19. Subjekt podstoupil transplantaci jater nebo jinou transplantaci pevných orgánů vyžadující imunosupresi 20. Subjekt je dlouhodobě léčen systémovými kortikosteroidy nebo jinými potenciálně imunosupresivními látkami. Je povolena přerušovaná lokální nebo lokální injekce kortikosteroidů a perorálního/IV aldosteronu nebo jiných mineralokortikoidů 21. Subjekty s nehojícími se ranami nebo vředy nebo zlomeninami kostí v době kratší než 3 měsíce od předchozí zlomeniny 22. Subjekt je současně léčen silnými induktory CYP3A4, jako je třezalka tečkovaná, dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, fenobarbital. Současné použití silných induktorů CYP3A4 může snížit plazmatické koncentrace sorafenibu a je třeba se mu vyhnout.

  23. Subjektem je žena, která je těhotná nebo kojí 24. Subjekt není ochoten nebo schopen dodržovat protokol podle názoru zkoušejícího 25. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii 26. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie