Badanie bezpieczeństwa i skuteczności CC-122 w połączeniu z sorafenibem w leczeniu pierwotnego raka wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik rozumie i dobrowolnie podpisuje dokument świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem
2. Uczestnik ma ukończone 18 lat lub więcej w momencie podpisania formularza świadomej zgody
3. Pacjent ma potwierdzone patologiczne rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorobami Wątroby. Biopsja przeprowadzona podczas badania przesiewowego może służyć jako biopsja diagnostyczna dla osób z rozpoznaniem radiograficznym.
4. Pacjent ma nieresekcyjnego raka wątrobowokomórkowego w stadium B (pośrednim) lub C (zaawansowanym) zgodnie z klasyfikacją raka wątroby w klinice barcelońskiej. Pacjenci w stadium B muszą mieć progresję po lub nie kwalifikują się do resekcji prowadzącej do wyleczenia, przeszczepu, terapii zatorowej lub ablacyjnej
5. Pacjent ma co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych w wersji 1.1. Możliwe do oceny zmiany docelowe mogły nie być leczone terapią miejscową; wcześniej leczone zmiany chorobowe mogą być oceniane jako zmiany docelowe tylko wtedy, gdy są jedynymi dostępnymi zmianami chorobowymi i wykazują obiektywnie określoną progresję po wcześniejszym leczeniu. Terapia miejscowa musi zostać zakończona co najmniej cztery tygodnie przed wyjściową oceną guza
6. Pobrano zadowalającą archiwalną tkankę z biopsji guza lub wykonano nową biopsję guza przed rozpoczęciem cyklu 1
7. Przewidywana długość życia podmiotu wynosi ponad 12 tygodni
8. Podmiot ma status wydajności grupy Eastern Cooperative Oncology Group równy 0 lub 1
9. Pacjent ma wynik poniżej 7 w skali Childa-Pugha (tj. klasa A lub lepsza) bez encefalopatii ani istotnego klinicznie wodobrzusza (wyklucza się wodobrzusze wymagające paracentezy w ciągu 3 miesięcy od podpisania ICF). Status Child-Pugh jest obliczany na podstawie wyników badań klinicznych i wyników badań laboratoryjnych w okresie przesiewowym.

10. Podmiot ma następujące parametry laboratoryjne podczas badania przesiewowego:

    Odpowiednia funkcja hematologiczna, w tym:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów co najmniej 1,5 x 109/l
    2. Liczba płytek krwi co najmniej 75 000 x 106/l
    3. Hemoglobina co najmniej 9 g/dl
    4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany co najmniej 1,7

    Odpowiednia czynność wątroby, w tym:

    1. Stężenie aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej w surowicy co najmniej 5-krotnie powyżej górnej granicy normy
    2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy co najmniej 3 mg/dl
    3. Stężenie albumin w surowicy co najmniej 2,8 g/dl Uwaga: łączne wyniki laboratoriów muszą nadal mieć wynik poniżej 7 w skali Childa-Pugha

    Inne parametry laboratoryjne:

    1. Stężenie kreatyniny w surowicy co najmniej 1,5 raza powyżej górnej granicy normy
    2. Potas w normie lub skorygowany suplementami

11. W przypadku pacjentów z rozpoznaną lub podejrzewaną marskością wątroby wymagane jest wykonanie esophagogastroduodenoscopy w ciągu 12 miesięcy od podpisania formularza świadomej zgody, w przypadku braku dowodów na obecność nieleczonych żylaków lub znamion aktywnego krwawienia (takich jak aktywny wrzód, widoczne naczynie lub krew).

    Pacjenci z krwawieniami z górnego odcinka przewodu pokarmowego w wywiadzie muszą mieć EGD wynoszące 3 miesiące lub mniej przed podpisaniem formularza zgody, potwierdzającego odpowiednie wcześniejsze leczenie endoskopowe (np. wrzód). Pacjenci z wywiadem/podejrzeniem żylaków przełyku muszą być objęci optymalnym postępowaniem medycznym (np. inhibitorem pompy protonowej i nieselektywnym beta-blokerem) zgodnie z lokalną polityką instytucji.

12. Podmiot jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu

13. Plan Zarządzania Ryzykiem Zapobiegania Ciąży

    1. Kobiety w wieku rozrodczym muszą poddawać się testom ciążowym z częstotliwością określoną w Planie minimalizacji ryzyka zapobiegania ciąży, a wyniki ciąży muszą być ujemne.

    2. O ile nie praktykuje całkowitej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, aktywna seksualnie FCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji, jak określono w Planie Minimalizacji Ryzyka Zapobiegania Ciąży.

       • Całkowita abstynencja jest dopuszczalna tylko w przypadkach, gdy jest to preferowany i zwykły styl życia pacjenta.
       • Niedopuszczalna jest okresowa abstynencja (owulacja kalendarzowa, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie.
    3. Mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię) muszą stosować antykoncepcję mechaniczną (prezerwatywy) podczas czynności seksualnych z kobietami mogącymi zajść w ciążę, jak określono w Planie minimalizacji ryzyka zapobiegania ciąży.
    4. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia lub nasienia przez 3 miesiące po ostatniej dawce CC-122.

    5. Wszystkie przedmioty muszą:

       • Zrozum, że CC-122 może mieć potencjalne ryzyko teratogenne.
       • Zobowiązać się do powstrzymania się od oddawania krwi podczas przyjmowania CC-122 lub sorafenibu oraz po zaprzestaniu ich stosowania.
       • Zgódź się nie udostępniać żadnego badanego leku innej osobie.
    6. Inne niż badane kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka nie powinni dotykać CC-122 ani kapsułek, chyba że mają na sobie rękawiczki.
    7. Poinformuj o środkach ostrożności w czasie ciąży i ryzyku narażenia płodu

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjent otrzymał wcześniej leczenie ogólnoustrojowe raka wątrobowokomórkowego, w tym sorafenib, chemioterapię i badane środki 2. Pacjent otrzymał jakąkolwiek miejscową terapię przeciwnowotworową ≤ 4 tygodnie przed wyjściową oceną guza 3. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu ostatnich 4 tygodni lub mniejszą operację w ciągu ostatnich 2 tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody lub które nie wyzdrowiały po zabiegu chirurgicznym 4. pacjent otrzymał badany lek lub terapię na chorobę inną niż rak wątrobowokomórkowy w ciągu ostatnich 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podpisaniem formularza świadomej zgody 5. Uczestnik ukończył radioterapię w okresie krótszym niż 2 tygodnie przed podpisaniem formularza świadomej zgody 6. Uczestnik otrzymał ostatnią dawkę α-interferonu, rybawiryny, sofobuwiru i/lub innych leków przeciwwirusowych na zapalenie wątroby Wirus C (HCV) mniej niż 4 tygodnie przed podpisaniem formularza świadomej zgody 7. U pacjenta wystąpiło jakiekolwiek klinicznie istotne krwawienie, w tym krwawienie z żylaków przełyku/żołądka w ciągu ≤ 3 miesięcy od podpisania formularza świadomej zgody, które wymagało transfuzji, zabiegu chirurgicznego lub hospitalizacja. Żylaki przełyku należy leczyć zgodnie z lokalną standardową praktyką (np. podwiązanie lub założenie bandaży i zabieg zakończony ≤ 3 miesiące przed podpisaniem formularza świadomej zgody). Patrz Kryterium włączenia 10 8. Osoby wymagające terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub heparyną drobnocząsteczkową. Niska dawka heparyny drobnocząsteczkowej do utrzymania cewnika jest dozwolona 9. Pacjent ma naciek nowotworu żołądka lub dwunastnicy 10. Podmiot ma histologiczne potwierdzenie raka włóknisto-płytkowego 11. Pacjenci z rozpoznanymi objawowymi przerzutami do mózgu 12. Pacjent ma uporczywą biegunkę z powodu zespołu złego wchłaniania (takiego jak sprue trzewna lub nieswoiste zapalenie jelit) zespół złego wchłaniania ≥ National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, wersja 4.03) Stopień 2, pomimo postępowania medycznego lub jakiekolwiek inne istotne zaburzenie przewodu pokarmowego, które mogłoby wpływać na wchłanianie któregokolwiek z badanych leków 13. Podmiot ma historię współistniejących drugich raków wymagających aktywnego, ciągłego leczenia systemowego. 14. Pacjent ma znaną historię seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe) 15. Podmiot ma neuropatię obwodową co najmniej stopnia 2 wg NCI CTCAE 16. Podmiot ma w wywiadzie uporczywą wysypkę skórną stopnia co najmniej 2 17 wg NCI CTCAE. Uczestnik ma upośledzoną czynność serca lub klinicznie istotną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  1. LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) 45% lub mniej, jak określono za pomocą MUGA (wielobramkowa akwizycja) lub ECHO (echokardiogram)
  2. Kompletna lewa gałąź pęczka Hisa lub blok dwuwiązkowy
  3. Wrodzony zespół długiego QT
  4. Utrzymujące się lub klinicznie znaczące komorowe zaburzenia rytmu
  5. QTcF większy niż 460 ms w badaniu przesiewowym EKG (średnia z potrójnych zapisów)
  6. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem któregokolwiek z badanych leków
  7. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi większe niż 140/90 mmHg w co najmniej 2 pomiarach podczas kolejnych wizyt, pomimo leków obniżających ciśnienie krwi)

• Pacjenci z wyjściowym ciśnieniem krwi 140/90 mmHg kwalifikują się, ale muszą mieć optymalne leki do kontrolowania ciśnienia krwi. Wartość troponiny-T powyżej górnej granicy normy lub BNP powyżej 100 pg/ml 18. Pacjent ma ostre lub przewlekłe aktywne zaburzenia zakaźne lub niekontrolowane choroby niezłośliwe, których kontrola, w opinii badacza, może być zagrożona przez powikłania tego studiować terapię. Wyjątek stanowią wirusy przewlekłego zapalenia wątroby typu B i C (HBV i HCV) (tj. kwalifikujące się do badania); HBV wymaga leczenia przeciwwirusowego 19. Pacjent przeszedł przeszczep wątroby lub inny przeszczep narządu miąższowego wymagający immunosupresji 20. Pacjent otrzymuje przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innym potencjalnie immunosupresyjnym środkiem. Dozwolone jest przerywane miejscowe lub miejscowe wstrzykiwanie kortykosteroidów i doustnie/dożylnie aldosteronu lub innych mineralokortykoidów 21. Pacjenci z niegojącymi się ranami lub owrzodzeniami lub złamaniami kości w okresie krótszym niż 3 miesiące od wcześniejszego złamania 22. Pacjent jest leczony jednocześnie silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ziele dziurawca, deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 może zmniejszać stężenie sorafenibu w osoczu i należy tego unikać.

  23. Podmiotem jest kobieta, która jest w ciąży lub karmi piersią 24. Podmiot nie chce lub nie jest w stanie zastosować się do protokołu, w opinii badacza 25. Uczestnik cierpi na jakiekolwiek istotne schorzenie, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub chorobę psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu 26. Tester cierpi na jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych z badania