Estudio para evaluar la eficacia de LAI cuando se agrega a un régimen de múltiples medicamentos en comparación con el régimen de múltiples medicamentos solo (CONVERT)
Un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico de amikacina liposomal para inhalación (LAI) en pacientes adultos con infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM) causada por el complejo Mycobacterium Avium (MAC) que son refractarios al tratamiento
Un estudio para evaluar la eficacia de la amikacina liposomal para inhalación (LAI) 590 mg administrada una vez al día (QD) cuando se agrega a un régimen de múltiples medicamentos (MDR) en participantes con infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM) causada por Mycobacterium Avium Complex (MAC) que eran refractarios al tratamiento.
Los participantes fueron aleatorizados 2:1 a LAI 590 mg administrado QD + MDR o MDR solo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio multicéntrico, abierto y aleatorizado de LAI en participantes adultos con infecciones pulmonares por NTM causadas por MAC que fueron refractarias al tratamiento. Los participantes recibieron 590 mg de LAI administrados QD por inhalación más un régimen de múltiples fármacos, en lo sucesivo denominado LAI + MDR, o un régimen de múltiples fármacos solo, en lo sucesivo denominado MDR solo durante un mínimo de 8 meses. Los participantes que demostraron conversión de cultivo en el Mes 6 completaron un curso de tratamiento de 12 meses, comenzando con el primero de 3 cultivos negativos que definieron la conversión de cultivo.
Los resultados del cultivo de esputo se pusieron a disposición del sitio después de que se conociera el resultado del esputo del Mes 6, a tiempo para la visita del Mes 8. Antes de la visita del Mes 8, los resultados del cultivo desde la Línea base hasta el Mes 6 inclusive estaban cegados al sitio y al Patrocinador. Los resultados fueron cegados para reducir el potencial de sesgo en un estudio abierto. En el Mes 8 (-28 a +7 días), después de que todos los resultados del cultivo de esputo estuvieran disponibles solo en el sitio, hasta el Mes 6 inclusive, los participantes fueron evaluados como conversores o no conversores.
Un convertidor se definió como un participante que tuvo 3 cultivos de esputo MAC-negativos mensuales consecutivos en cualquier momento dentro de los primeros 6 meses del estudio.
La "recaída o recurrencia" se definió como tener cultivos de esputo MAC positivos en medio de caldo líquido (agar negativo) durante 3 o más meses consecutivos, o tener al menos 1 cultivo de esputo MAC positivo en medios sólidos (agar positivo) después de lograr la conversión del cultivo. .
Un no convertidor se definió como un participante que no tuvo 3 cultivos de esputo MAC-negativos mensuales consecutivos en ningún momento dentro de los primeros 6 meses del estudio.
Todos los convertidores permanecieron en el estudio. Los convertidores que, después de la conversión del cultivo, tuvieron cultivos de esputo positivos para MAC en medio de caldo líquido (agar negativo) durante 1 o 2 meses consecutivos solo en el mes 6 también permanecieron en el estudio. Los participantes que permanecieron en el estudio continuaron con su régimen de tratamiento aleatorio hasta que completaron un total de 12 meses de tratamiento (EOT), a partir del primero de los 3 cultivos negativos que definieron la conversión del cultivo. Estos participantes regresaron después de la visita EOT para visitas de seguimiento sin tratamiento de 28 días, 3, 6 y 12 meses. La visita de seguimiento de 12 meses sin tratamiento fue la visita de finalización del estudio (EOS). No se administró tratamiento con NTM durante la fase sin tratamiento.
En el Mes 8, todos los que no convirtieron según lo evaluado en la visita del Mes 6 fueron discontinuados del Estudio INS-212. Los participantes que experimentaron una recaída o recurrencia en el Mes 6 también abandonaron el Estudio INS-212 en su visita del Mes 8. Estos participantes eran potencialmente elegibles para ingresar a un estudio abierto separado de LAI (estudio INS-312), siempre que se cumplieran todos los criterios de ingreso para ese estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Ser continuamente positivo para MAC en el cultivo de esputo mientras se adhiere a un régimen de tratamiento de múltiples medicamentos durante una duración mínima de 6 meses que está en curso o se completó no más de 12 meses antes de la selección
- Ser diagnosticado con infección pulmonar MAC NTM con evidencia de bronquiectasias nodulares y/o enfermedad fibrocavitaria por TC de tórax
- Estar dispuesto a adherirse al régimen de tratamiento con múltiples medicamentos durante el transcurso del estudio.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con fibrosis quística
- Prueba de embarazo o lactancia positiva en la selección. Todas las mujeres en edad fértil serán examinadas. Las mujeres que no están en edad fértil se definen como posmenopáusicas (es decir, amenorreicas durante al menos 1 año) o quirúrgicamente o naturalmente estériles.
- Tuberculosis pulmonar activa que requiere tratamiento en la selección
- Historia del trasplante de pulmón
- Exposición previa a LAI (incluyendo estudio clínico).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Sin intervención: Régimen multidrogas
Los participantes recibieron su régimen antimicobacteriano ya recetado (según las pautas de la American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America [ATS/IDSA] de 2007)
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Experimental: LAI + Régimen Multidrogas
Los participantes recibieron LAI 590 mg QD además de su régimen antimicobacteriano ya recetado (basado en las Directrices ATS/IDSA de 2007) LAI 590 mg QD, administrados mediante la inhalación de un medicamento que se había aerosolizado en un nebulizador eFlow durante aproximadamente 14 minutos |
LAI 590 mg QD, administrado mediante la inhalación del medicamento que se había aerosolizado en un nebulizador eFlow durante aproximadamente 14 minutos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes que lograron la conversión de cultivo en el mes 6 en el brazo de amikacina liposomal para inhalación (LAI) + régimen de múltiples fármacos (MDR) en comparación con el brazo de MDR solo
Periodo de tiempo: por el mes 6
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Las muestras de esputo se recogieron en la selección (visita 1), al inicio (visita 2) y en las visitas 3 (mes 1) a 8 (mes 6).
Un resultado de cultivo negativo reflejó un resultado de cultivo negativo para todas las muestras de esputo recolectadas en cada visita.
Los participantes cumplieron con el criterio principal de valoración de la conversión del cultivo en el Mes 6 si tenían 3 cultivos de esputo MAC-negativos mensuales consecutivos durante los primeros 6 meses del estudio.
Un participante necesitaba lograr el primero de 3 cultivos de esputo negativos consecutivos (que definían la conversión del cultivo) en el mes 4 para cumplir con el criterio principal de valoración en el mes 6.
Cada participante en la población por intención de tratar (ITT) (es decir, todos los participantes aleatorizados) se clasificó como convertidor o no convertidor al Mes 6.
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por el mes 6
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Número de participantes que lograron una conversión de cultivo duradera durante 3 meses sin tratamiento en el brazo LAI + MDR en comparación con el brazo MDR solo
Periodo de tiempo: hasta el mes 19
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Se recogieron muestras de esputo en la selección, al inicio (día 1), durante el tratamiento y en los meses 1, 3, 6 y 12 meses sin tratamiento.
La conversión de cultivo con durabilidad se definió como lograr la conversión de cultivo en el mes 6 y luego tener no más de 2 cultivos positivos en caldo consecutivos y ningún cultivo positivo en agar hasta 3 meses sin tratamiento.
Se consideró que los convertidores a los que les faltaba el resultado del cultivo de esputo en caldo o agar después del mes 6 hasta 3 meses sin tratamiento no lograron la conversión del cultivo con durabilidad, excepto aquellos participantes que no pueden producir esputo a pesar de los esfuerzos razonables, según lo informado por la documentación de origen.
Se consideró que los participantes que tuvieron una recaída/recurrencia, que recibieron medicación de "rescate" y/o murieron antes de llegar a los 3 meses sin tratamiento no lograron la conversión del cultivo con durabilidad.
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hasta el mes 19
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio (día 1) hasta el mes 6 en la prueba de caminata de seis minutos (6MWT) Distancia en el brazo LAI + MDR en comparación con el brazo MDR solo
Periodo de tiempo: en el Mes 6
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Se realizó una evaluación de la capacidad de esfuerzo de caminata de 6 minutos al inicio (día 1) y al mes 6.
Se utilizó el protocolo estandarizado basado en las guías de la ATS.
El 6MWT fue realizado por un miembro del sitio que desconocía la asignación de tratamiento de etiqueta abierta del participante.
El análisis del cambio desde el inicio (día 1) hasta el mes 6 en la distancia de 6MWT se realizó después de que el último participante completó el mes 6 y sus datos de distancia de 6MWT estuvieron disponibles.
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en el Mes 6
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Tiempo de conversión de cultivo al sexto mes en el grupo LAI + MDR en comparación con el grupo MDR solo
Periodo de tiempo: por el mes 6
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El tiempo de conversión del cultivo se definió por la fecha de la primera de al menos 3 muestras de cultivo mensuales consecutivas que fueron negativas para el complejo Mycobacterium avium (MAC). El tiempo de conversión del percentil 25 es el tiempo estimado que tarda el 25 % de los participantes en realizar la conversión. El tiempo de conversión del percentil 50 es el tiempo estimado que tarda el 50 % de los participantes en realizar la conversión. |
por el mes 6
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Número de participantes que lograron una conversión de cultivo sostenida al final del tratamiento (EOT) en el brazo LAI + MDR en comparación con el brazo MDR solo
Periodo de tiempo: hasta el mes 16
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La conversión sostenida se evaluó en participantes que completaron al menos 12 meses de tratamiento desde el inicio de la conversión del cultivo.
La conversión sostenida se definió como la conversión (3 muestras de esputo mensuales negativas consecutivas) en el Mes 6 sin cultivo en medio de agar positivo o no más de 2 cultivos en medio de caldo hasta el punto de tiempo inclusive.
Los participantes que no se convirtieron se consideraron conversiones no sostenidas.
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hasta el mes 16
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Cambio en la distancia de la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) en el EOT en el brazo LAI en comparación con un régimen de múltiples medicamentos solo
Periodo de tiempo: hasta el mes 16
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Se realizó una evaluación de la capacidad de esfuerzo de caminata de 6 minutos al inicio (día 1) y hasta el final del período o el mes 16.
Se utilizó el protocolo estandarizado basado en las guías de la ATS.
El 6MWT fue realizado por un miembro del sitio que desconocía la asignación de tratamiento de etiqueta abierta del participante.
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hasta el mes 16
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Cambio desde el inicio (día 1) en el mes 6 en la puntuación total del Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ)
Periodo de tiempo: en el Mes 6
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El SGRQ se completó antes de la administración del fármaco del estudio al inicio (día 1) y los meses 3, 6, 8 y 12, y en la visita EOT y la visita de 3 meses sin tratamiento.
El SGRQ es un cuestionario autoadministrado que ha sido validado en participantes con enfermedad de las vías respiratorias, concretamente en participantes con bronquiectasias.
El SGRQ evalúa la calidad de vida relacionada con la salud en participantes con enfermedad pulmonar crónica mediante la evaluación de 3 dominios de salud: síntomas (malestar causado por síntomas respiratorios); actividad (efectos de las alteraciones en la movilidad y la actividad física); e impactos (el efecto de la enfermedad en factores como el empleo, el control personal de la salud y la necesidad de medicación).
Se obtiene una puntuación total compuesta como la suma de las puntuaciones de los dominios para los síntomas, la actividad y el impacto (0 = la mejor puntuación posible y 100 = la peor puntuación posible).
Una reducción dentro del paciente desde el inicio en la puntuación de 4 unidades generalmente se reconoce como una mejora clínicamente significativa en la calidad de vida.
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en el Mes 6
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Griffith DE, Thomson R, Flume PA, Aksamit TR, Field SK, Addrizzo-Harris DJ, Morimoto K, Hoefsloot W, Mange KC, Yuen DW, Ciesielska M, Wallace RJ Jr, van Ingen J, Brown-Elliott BA, Coulter C, Winthrop KL; CONVERT Study Group. Amikacin Liposome Inhalation Suspension for Refractory Mycobacterium avium Complex Lung Disease: Sustainability and Durability of Culture Conversion and Safety of Long-term Exposure. Chest. 2021 Sep;160(3):831-842. doi: 10.1016/j.chest.2021.03.070. Epub 2021 Apr 19.
- Rubino CM, Onufrak NJ, van Ingen J, Griffith DE, Bhavnani SM, Yuen DW, Mange KC, Winthrop KL. Population Pharmacokinetic Evaluation of Amikacin Liposome Inhalation Suspension in Patients with Treatment-Refractory Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2021 Mar;46(2):277-287. doi: 10.1007/s13318-020-00669-7. Epub 2021 Feb 17. Erratum In: Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2021 Jul;46(4):573-574.
- Griffith DE, Eagle G, Thomson R, Aksamit TR, Hasegawa N, Morimoto K, Addrizzo-Harris DJ, O'Donnell AE, Marras TK, Flume PA, Loebinger MR, Morgan L, Codecasa LR, Hill AT, Ruoss SJ, Yim JJ, Ringshausen FC, Field SK, Philley JV, Wallace RJ Jr, van Ingen J, Coulter C, Nezamis J, Winthrop KL; CONVERT Study Group. Amikacin Liposome Inhalation Suspension for Treatment-Refractory Lung Disease Caused by Mycobacterium avium Complex (CONVERT). A Prospective, Open-Label, Randomized Study. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Dec 15;198(12):1559-1569. doi: 10.1164/rccm.201807-1318OC.
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- INS-212
- 2014-005010-31 (Número EudraCT)
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