Primero en humanos: dosis única ascendente, efecto alimentario, interacción fármaco-fármaco, dosis múltiple ascendente, prueba de farmacología

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene un rango de índice de masa corporal (IMC) de 18,5 a 30,0 kg/m2, inclusive. El sujeto pesa al menos 50 kg [selección].
• Las mujeres no deben donar óvulos a partir de la selección y durante todo el período del estudio clínico, y durante los 28 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino y su cónyuge/pareja en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz que consista en 2 formas de control de la natalidad (1 de las cuales debe ser un método de barrera) a partir de la selección y continuar durante todo el período del estudio clínico, y durante 90 días después de la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino no debe donar esperma a partir de la selección y durante el período del estudio clínico, y durante los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
• El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras participe en el presente estudio clínico, definido como firmar el formulario de consentimiento informado hasta completar la última visita del estudio.

Alemania solamente:

• El sujeto femenino debe:

  • Ser en edad fértil:

    1. Posmenopáusica (definida como al menos 1 año sin menstruación) antes de la selección, o,
    2. Esterilidad quirúrgica documentada.

  • O, si está en edad fértil:

    1. Aceptar no intentar quedar embarazada durante el estudio clínico y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
    2. Debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en el día -1, y
    3. Si es heterosexualmente activo, acepte usar constantemente una forma de control de la natalidad altamente eficaz en combinación con un método de barrera a partir de la selección y durante todo el período del estudio clínico, y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
    4. O aceptar mantenerse abstinente, si la abstinencia es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, comenzando en la selección y continuando durante todo el período del estudio clínico y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• La mujer debe aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el período del estudio clínico, y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• Las mujeres no deben donar óvulos a partir de la selección y durante todo el período del estudio clínico, y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Sujeto femenino que ha estado embarazada dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación de selección o amamantando dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
• El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada a ASP6282, itraconazol (parte 1: solo DDI) o pilocarpina (parte 3: solo prueba de farmacología (PoP)) o cualquier componente de las formulaciones utilizadas.
• El sujeto usa un sustrato metabolizado por CYP3A4 que puede prolongar el intervalo QT, por ejemplo, astemizol, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastine, pimozide, quinidine, sertindol y terfenadine.
• El sujeto usa alguno de los siguientes medicamentos: atorvastatina, lovastatina y simvastatina, triazolam, midazolam, alcaloides del cornezuelo de centeno como dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina y metilergometrina (metilergonovina), eletriptán y nisodipina.
• Sujeto con evidencia de disfunción ventricular como insuficiencia cardíaca congestiva o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva.
• El sujeto tiene enfermedad cardiorrenal clínicamente significativa, asma y/o cualquier otra enfermedad con riesgo de agonistas colinérgicos.
• El sujeto tiene una afección ocular que podría verse afectada por la ingesta de pilocarpina (p. ej., iritis aguda) (parte 3: solo PoP).
• El sujeto tiene alguna de las pruebas químicas hepáticas (aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP), gamma glutamil transferasa (GGT), bilirrubina total (TBL) por encima del límite superior de lo normal (ULN)). En tal caso, la evaluación puede repetirse una vez en el Día -1 (en la parte 1 - DDI: período de tratamiento 1 solamente).
• El sujeto tiene antecedentes clínicamente significativos de afecciones alérgicas (incluidas alergias a medicamentos, asma, eccema o reacciones anafilácticas, pero excluye alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación).
• El sujeto tiene bronquitis crónica y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colelitiasis o enfermedad del tracto biliar conocida o sospechada, úlcera péptica, trastornos cognitivos o psiquiátricos, insuficiencia renal o hepática o glaucoma de ángulo estrecho.
• El sujeto tiene/tuvo una enfermedad febril o una infección sintomática, viral, bacteriana (incluida la infección de las vías respiratorias superiores) o fúngica (no cutánea) en la semana anterior a la admisión a la unidad clínica el día -1.
• El sujeto tiene cualquier anomalía clínicamente significativa después de la revisión del investigador del examen físico, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico definidas por el protocolo del estudio clínico en la selección o el día -1.
• El sujeto tiene un pulso medio < 40 o > 90 lpm; presión arterial sistólica (PAS) media > 140 mmHg; presión arterial diastólica media (PAD) > 90 mmHg (mediciones de signos vitales tomadas por triplicado después de que el sujeto haya estado descansando en posición supina durante 5 minutos; el pulso se medirá automáticamente) al ingreso a la unidad clínica el día -1. Si la presión arterial media excede los límites anteriores, se puede tomar 1 triplicado adicional.
• El sujeto tiene un intervalo QT medio corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 430 ms (para sujetos masculinos) y > 450 ms (para sujetos femeninos) en la selección. Si el QTcF medio excede los límites anteriores, se puede tomar 1 ECG por triplicado adicional en la selección.
• El sujeto usa cualquier medicamento recetado o no recetado (incluyendo vitaminas, remedios naturales y herbales, por ejemplo, hierba de San Juan) en las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio, excepto por el uso ocasional de paracetamol (hasta 2 g/día) (todos partes) y excepto para el uso de anticonceptivos o terapia de reemplazo hormonal (excepto para la parte 1-DDI).
• El sujeto tiene antecedentes de tabaquismo en los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio en el día 1.
• El sujeto tiene un historial de consumo de > 21 unidades de alcohol/semana para sujetos masculinos o > 14 unidades de alcohol/semana para sujetos femeninos (1 unidad = 10 g de alcohol puro = 250 ml de cerveza [5 %] o 35 ml de bebidas espirituosas [ 35 %] o 100 ml de vino [12 %]) en los 3 meses anteriores al ingreso en la unidad clínica el día -1.
• El sujeto ha consumido pomelos/naranjas de Sevilla, productos que contienen pomelos o productos que contienen naranjas de Sevilla dentro de las 72 horas previas a la admisión a la unidad clínica el Día -1.
• El sujeto usa cualquier inductor del metabolismo (p. ej., barbitúricos, rifampicina) dentro de 1 mes antes de la admisión a la unidad clínica el día -1.
• El sujeto usa cualquier droga de abuso dentro de los 3 meses anteriores a la admisión a la unidad clínica el día -1.
• El sujeto tuvo una pérdida significativa de sangre, donó 1 unidad (500 mL) de sangre o más, o recibió una transfusión de sangre o productos sanguíneos dentro de los 60 días o donó plasma dentro de los 7 días anteriores a la admisión a la unidad clínica el Día -1.
• El sujeto tiene una prueba serológica positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (anti-HAV) (inmunoglobulina M [IgM]), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-HCV) o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y/o tipo 2 (VIH-2) en la selección.
• El sujeto participó en cualquier estudio clínico o ha sido tratado con cualquier fármaco en investigación dentro de los 90 días anteriores a la selección.

Alemania solamente:

• El sujeto tiene un pulso medio < 50 o > 90 lpm; presión arterial sistólica (PAS) media > 140 mmHg; presión arterial diastólica media (PAD) > 90 mmHg (mediciones de signos vitales tomadas por triplicado después de que el sujeto haya estado descansando en posición supina durante 5 minutos; el pulso se medirá automáticamente) al ingreso a la unidad clínica el día -1. (Para sujetos de edad avanzada se aplican los siguientes criterios: PAS > 160 mmHg y PAD > 100 mmHg). Si la presión arterial media excede los límites anteriores, se puede tomar 1 triplicado adicional.
• El sujeto tiene un intervalo QT medio corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 430 ms (para sujetos masculinos) y > 450 ms (para sujetos femeninos) en el día -1. Si el QTcF medio excede los límites anteriores, se puede tomar 1 ECG por triplicado adicional en el día -1.
• El sujeto tiene una prueba serológica positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B, anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (anti-VHA) (inmunoglobulina M [IgM]), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC) o anticuerpos contra virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y/o tipo 2 (VIH-2) en la selección.
• El sujeto no puede comunicarse, leer ni entender alemán, o tiene cualquier otra condición que, en opinión del investigador, hace que el sujeto no sea apto para participar en el estudio clínico.
• El sujeto es un sujeto vulnerable (p. ej., sujeto detenido).
• El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada a ASP6282, itraconazol (parte 1, solo DDI), pilocarpina (parte 3, solo PoP) o midazolam (parte 2, solo cohorte de edad avanzada) o cualquier componente de las formulaciones utilizadas.
• El sujeto usa cualquier medicamento recetado o no recetado (incluyendo vitaminas, remedios naturales y herbales, por ejemplo, hierba de San Juan) en las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio, excepto por el uso ocasional de paracetamol (hasta 2 g/día) (todos partes) y excepto para el uso de terapia de reemplazo hormonal (excepto para la parte 1 - DDI).