First-in-human: singola dose ascendente, effetto del cibo, interazione farmaco-farmaco, dose ascendente multipla, prova della farmacologia

Criterio di inclusione:

• Il soggetto ha un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 30,0 kg/m2, inclusi. Il soggetto pesa almeno 50 kg [proiezione].
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio clinico e per 28 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile e la sua coniuge/partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace costituita da 2 forme di controllo delle nascite (1 delle quali deve essere un metodo di barriera) a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo dello studio clinico e per 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso maschile non deve donare sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio clinico e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico mentre partecipa al presente studio clinico, definito come firma del modulo di consenso informato fino al completamento dell'ultima visita di studio.

Solo Germania:

• Il soggetto di sesso femminile deve:

  • Essere potenzialmente non fertile:

    1. Postmenopausa (definita come almeno 1 anno senza mestruazioni) prima dello screening, o,
    2. Documentato chirurgicamente sterile.

  • Oppure, se in età fertile:

    1. Accettare di non tentare una gravidanza durante lo studio clinico e per 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio,
    2. Deve avere un test di gravidanza su siero negativo al giorno -1, e
    3. Se eterosessuale attivo, accetti di utilizzare costantemente una forma di controllo delle nascite altamente efficace in combinazione con un metodo di barriera a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio clinico e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
    4. Oppure accetta di rimanere in astinenza, se l'astinenza è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, a partire dallo screening e continuando per tutto il periodo dello studio clinico e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio clinico e per 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio clinico e per 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

• Soggetto di sesso femminile che è stato in stato di gravidanza entro 6 mesi prima della valutazione dello screening o che ha allattato entro 3 mesi prima dello screening.
• Il soggetto ha un'ipersensibilità nota o sospetta ad ASP6282, itraconazolo (parte 1 - solo DDI) o pilocarpina (solo parte 3 - Proof of pharmacology (PoP)) o qualsiasi componente delle formulazioni utilizzate.
• Il soggetto utilizza un substrato metabolizzato dal CYP3A4 che può prolungare l'intervallo QT, ad esempio astemizolo, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levometadil), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina.
• Il soggetto usa uno qualsiasi dei seguenti farmaci: atorvastatina, lovastatina e simvastatina, triazolam, midazolam, alcaloidi dell'ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina), eletriptan e nisodipina.
• Soggetto con evidenza di disfunzione ventricolare come insufficienza cardiaca congestizia o una storia di insufficienza cardiaca congestizia.
• - Il soggetto ha una malattia cardiorenale clinicamente significativa, asma e/o qualsiasi altra malattia a rischio di agonisti colinergici.
• Il soggetto ha una condizione dell'occhio che potrebbe essere influenzata dall'assunzione di pilocarpina (ad esempio, irite acuta) (parte 3 - solo PoP).
• Il soggetto ha uno qualsiasi dei test chimici del fegato (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP), gamma glutamil transferasi (GGT), bilirubina totale (TBL) sopra il limite superiore della norma (ULN)). In tal caso, la valutazione può essere ripetuta una volta al Giorno -1 (nella parte 1 - DDI: solo periodo di trattamento 1).
• - Il soggetto ha una storia clinicamente significativa di condizioni allergiche (incluse allergie ai farmaci, asma, eczema o reazioni anafilattiche, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione).
• - Il soggetto ha bronchite cronica e/o broncopneumopatia cronica ostruttiva, o colelitiasi nota o sospetta o malattia del tratto biliare, o ulcera peptica o disturbi cognitivi o psichiatrici, o insufficienza renale o epatica, o glaucoma ad angolo chiuso.
• - Il soggetto ha/ha avuto una malattia febbrile o un'infezione sintomatica, virale, batterica (inclusa infezione delle vie respiratorie superiori) o fungina (non cutanea) entro 1 settimana prima dell'ammissione all'unità clinica il giorno -1.
• - Il soggetto presenta anomalie clinicamente significative a seguito della revisione da parte dello sperimentatore dell'esame fisico, dell'ECG e dei test di laboratorio clinici definiti dal protocollo dello studio clinico allo screening o al giorno -1.
• Il soggetto ha un polso medio < 40 o > 90 bpm; pressione arteriosa sistolica media (SBP) > 140 mmHg; pressione arteriosa diastolica media (DBP)> 90 mmHg (misurazioni dei segni vitali effettuate in triplicato dopo che il soggetto è rimasto a riposo in posizione supina per 5 minuti; il polso verrà misurato automaticamente) all'ammissione all'unità clinica il giorno -1. Se la pressione arteriosa media supera i limiti di cui sopra, è possibile prelevare 1 triplicato aggiuntivo.
• Il soggetto ha un intervallo QT medio corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 430 ms (per soggetti di sesso maschile) e > 450 ms (per soggetti di sesso femminile) allo screening. Se il QTcF medio supera i limiti di cui sopra, allo screening può essere eseguito 1 ulteriore ECG triplicato.
• Il soggetto utilizza qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto (incluse vitamine, rimedi naturali e a base di erbe, ad es. parti) e ad eccezione dell'uso di contraccettivi o terapia ormonale sostitutiva (ad eccezione della parte 1-DDI).
• - Il soggetto ha una storia di fumo nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio il giorno 1.
• Il soggetto ha una storia di consumo > 21 unità di alcol/settimana per soggetti di sesso maschile o > 14 unità di alcol/settimana per soggetti di sesso femminile (1 unità = 10 g di alcol puro = 250 ml di birra [5%] o 35 ml di superalcolici [ 35%] o 100 ml di vino [12%]) entro 3 mesi prima del ricovero in unità clinica il giorno -1.
• Il soggetto ha consumato pompelmo/arance di Siviglia, prodotti contenenti pompelmo o prodotti contenenti arancia di Siviglia entro 72 ore prima dell'ammissione all'unità clinica il giorno -1.
• Il soggetto utilizza qualsiasi induttore del metabolismo (ad es. Barbiturici, rifampicina) entro 1 mese prima dell'ammissione all'unità clinica il giorno -1.
• - Il soggetto utilizza droghe d'abuso entro 3 mesi prima dell'ammissione all'unità clinica il giorno -1.
• Il soggetto ha avuto una significativa perdita di sangue, ha donato 1 unità (500 ml) di sangue o più, o ha ricevuto una trasfusione di qualsiasi sangue o emoderivato entro 60 giorni o ha donato plasma entro 7 giorni prima dell'ammissione all'unità clinica il giorno -1.
• Il soggetto ha un test sierologico positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), gli anticorpi del virus dell'epatite A (anti-HAV) (immunoglobulina M [IgM]), gli anticorpi del virus dell'epatite C (anti-HCV) o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) e/o di tipo 2 (HIV-2) allo screening.
• - Il soggetto ha partecipato a qualsiasi studio clinico o è stato trattato con farmaci sperimentali nei 90 giorni precedenti lo screening.

Solo Germania:

• Il soggetto ha un polso medio < 50 o > 90 bpm; pressione arteriosa sistolica media (SBP) > 140 mmHg; pressione arteriosa diastolica media (DBP)> 90 mmHg (misurazioni dei segni vitali effettuate in triplicato dopo che il soggetto è rimasto a riposo in posizione supina per 5 minuti; il polso verrà misurato automaticamente) all'ammissione all'unità clinica il giorno -1. (Per i soggetti anziani si applicano i seguenti criteri: SBP > 160 mmHg e DBP > 100 mmHg). Se la pressione arteriosa media supera i limiti di cui sopra, è possibile prelevare 1 triplicato aggiuntivo.
• Il soggetto ha un intervallo QT medio corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 430 ms (per i soggetti di sesso maschile) e > 450 ms (per i soggetti di sesso femminile) al giorno -1. Se il QTcF medio supera i limiti di cui sopra, al giorno -1 può essere eseguito 1 ulteriore ECG in triplo.
• Il soggetto ha un test sierologico positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpi core dell'epatite B, anticorpi del virus dell'epatite A (anti-HAV) (immunoglobulina M [IgM]), anticorpi del virus dell'epatite C (anti-HCV) o anticorpi contro virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) e/o di tipo 2 (HIV-2) allo screening.
• - Il soggetto non è in grado di comunicare, leggere e comprendere il tedesco o presenta qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio clinico.
• Il soggetto è un soggetto vulnerabile (ad esempio, soggetto tenuto in detenzione).
• Il soggetto ha un'ipersensibilità nota o sospetta ad ASP6282, itraconazolo (parte 1 - solo DDI), pilocarpina (parte 3 - solo PoP) o midazolam (parte 2 - solo coorte di anziani) o qualsiasi componente delle formulazioni utilizzate.
• Il soggetto utilizza qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto (incluse vitamine, rimedi naturali e a base di erbe, ad es. parti) e ad eccezione dell'uso della terapia ormonale sostitutiva (ad eccezione della parte 1 - DDI).