Pretomanida en adultos con insuficiencia hepática

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para pacientes con insuficiencia hepática (grupos 1-3):

1. El sujeto puede dar su consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. 18-70 años de edad, inclusive.

3. Valores de laboratorio aceptables* obtenidos en la selección (dentro de los 21 días anteriores a la admisión a la internación/unidad hospitalaria) y en o dentro de las 72 horas posteriores a la admisión a la internación/unidad hospitalaria.

   *Química, hemograma completo, AST, ALT, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, albúmina y análisis de orina que el investigador consideró no significativos desde el punto de vista clínico.

4. Insuficiencia hepática clasificada como criterio Child-Pugh clase A (leve), B (moderada) o C (grave) en la selección para los Grupos 1, 2 o 3, respectivamente, y evidencia documentada de cirrosis hepática*.

   *por biopsia, exploración nuclear, tomografía computarizada, resonancia magnética, ultrasonido u otros métodos clínicamente aceptables

5. Si es mujer, no está en edad fértil* o acepta evitar quedar embarazada mediante el uso de métodos anticonceptivos aceptables** durante la duración del estudio.

   *Potencial no fértil se define como posmenopáusica durante al menos 2 años, estado después de la ovariectomía bilateral o estado después de la histerectomía.

   • Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos aceptables: ligadura de trompas bilateral; método de barrera (preservativo) por parte de la pareja masculina (aunque esté vasectomizado); anticonceptivos hormonales; dispositivos anticonceptivos intrauterinos; diafragma en combinación con jalea, crema, espuma o espermicida anticonceptivos; y abstinencia de relaciones sexuales con hombres.

6. Si el sujeto es hombre y es capaz de reproducirse, acepta evitar engendrar un hijo durante los tres meses posteriores a la administración mediante el uso de un método anticonceptivo aceptable*.

   *Además del uso de un método de barrera (preservativo), incluso si se realizó la vasectomía, los métodos anticonceptivos aceptables están restringidos a una relación monógama con una mujer que acepta usar un método anticonceptivo aceptable, como se describe en el criterio de inclusión n.° 5, y la abstinencia de relaciones sexuales. con mujeres.

7. Si el sujeto es mujer, una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa al ingreso a la unidad de internamiento/hospital.
8. Disposición para cumplir con todos los requisitos del protocolo.

Criterios de inclusión para controles sin insuficiencia hepática (Grupo 4):

1. El sujeto puede dar su consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. 18-70 años de edad, inclusive.
3. El sujeto es un voluntario sano según lo determinado por la ausencia de hallazgos clínicamente significativos en el historial médico, el examen físico, los signos vitales y el ECG de 12 derivaciones según lo determine el investigador del sitio.

4. Valores de laboratorio aceptables* obtenidos en la selección (dentro de los 21 días anteriores a la admisión a la internación/unidad hospitalaria) y en o dentro de las 72 horas posteriores a la admisión a la internación/unidad hospitalaria.

   *Química, hemograma completo, AST, ALT, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, albúmina y análisis de orina dentro del rango de referencia para el laboratorio de prueba, a menos que el investigador lo considere clínicamente no significativo.

5. Si es mujer, no está en edad fértil* o acepta evitar quedar embarazada mediante el uso de métodos anticonceptivos aceptables** durante la duración del estudio.

   *Potencial no fértil se define como posmenopáusica durante al menos 2 años, estado después de la ovariectomía bilateral o estado después de la histerectomía.

   **Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos aceptables: ligadura de trompas bilateral; método de barrera (preservativo) por parte de la pareja masculina (aunque esté vasectomizado); anticonceptivos hormonales; dispositivos anticonceptivos intrauterinos; diafragma en combinación con jalea, crema, espuma o espermicida anticonceptivos; y abstinencia de relaciones sexuales con hombres.

6. Si el sujeto es hombre y es capaz de reproducirse, acepta evitar engendrar un hijo durante los tres meses posteriores a la administración mediante el uso de un método anticonceptivo aceptable*.

   *Además del uso de un método de barrera (preservativo), incluso si se realizó la vasectomía, los métodos anticonceptivos aceptables están restringidos a una relación monógama con una mujer que acepta usar un método anticonceptivo aceptable, como se describe en el criterio de inclusión n.° 5, y la abstinencia de relaciones sexuales. con mujeres.

7. Si el sujeto es mujer, una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa al ingreso a la unidad de internamiento/hospital.
8. Disposición para cumplir con todos los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión para pacientes con insuficiencia hepática (grupos 1-3):

1. Hipopotasemia (< 3,5 mEq/L), hipomagnesemia grave (< 1,1 mg/dL) o hipocalcemia grave (< 7,5 mg/dL).
2. AST o ALT > 10 veces el límite superior de lo normal.
3. Aclaramiento de creatinina < 60 ml/min.
4. Incapacidad para tragar tabletas.

5. Presencia de cualquier condición o hallazgo* que pondría en peligro la seguridad del sujeto, afectaría la validez del resultado del estudio o disminuiría la capacidad del sujeto para someterse a todos los procedimientos y evaluaciones del estudio**.

   *en opinión del investigador del sitio

   **p. ej., incapacidad para extraer muestras farmacocinéticas

6. Antecedentes de fiebre o fiebre documentada (temperatura oral >/= 100,4 grados F o > / = 38.0 grados C) en las 48 horas previas al ingreso en la unidad de internamiento/hospitalaria.
7. Actualmente amamantando.
8. Antecedentes de consumo crónico de tabaco/nicotina (> 10 cigarrillos por día durante un mínimo de 3 meses antes de la admisión).
9. Antecedentes de alergia clínicamente significativa o efectos secundarios graves con nitroimidazoles (p. ej., metronidazol y sustancias relacionadas y antifúngicos azoles o inhibidores de la aromatasa).
10. Recepción de un fármaco, vacuna o producto biológico en investigación en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la selección.

11. Uso de cualquier medicamento de venta libre (OTC, por sus siglas en inglés)* dentro de los 7 días previos a la admisión a la unidad hospitalaria/internamiento, a menos que** la sustancia probablemente no afecte la validez de los resultados del estudio.

    *incluyendo vitaminas y suplementos de hierbas, medicamentos para la tos y el resfriado.

    **en opinión del investigador del sitio

12. Tratamiento con medicamentos que alteran la enzima CYP450* dentro de los 7 días previos a la admisión a la unidad hospitalaria/internamiento, a menos que** la sustancia probablemente no afecte la validez de los resultados del estudio.

    • excepto anticonceptivos hormonales

      • en opinión del investigador del sitio NOTA: Consulte la lista de medicamentos que alteran la enzima CYP450 en la sección de medicamentos concomitantes.
13. Un análisis de sangre positivo para el VIH.

14. Una prueba positiva de alcohol en el aliento (u otra prueba adecuada para el alcohol) o una prueba de detección de drogas de abuso en orina* en la selección y en la admisión a la unidad de internamiento/hospital.

    *Anfetaminas, barbitúricos, metabolitos de cocaína, marihuana, opiáceos, fenciclidina (PCP).

    NOTA: Los resultados de la prueba de detección de orina pueden ignorarse si, en opinión del PI, los resultados pueden explicarse por el historial de medicamentos concomitantes.

15. Falta de voluntad para abstenerse de participar en una actividad física extenuante (p. correr, andar en bicicleta, levantar pesas, deportes competitivos) durante el transcurso del estudio.
16. Consumo de zumo de pomelo en las 48 horas previas al ingreso en internamiento/unidad hospitalaria, o la imposibilidad de abstenerse de estos hasta la finalización del día 12.
17. Un intervalo QTcF > 450 ms (hombres) o > 450 ms (mujeres) en la selección (Visita 00A) o ingreso a la unidad de hospitalización/internamiento (Visita 00B) o antecedentes de intervalo QTc prolongado.

18. Antecedentes familiares* de síndrome de QT prolongado, muerte cardíaca prematura** o muerte súbita sin un diagnóstico previo de una afección*** que pudiera ser la causa de la muerte súbita.

    *padres

    **por cardiopatía isquémica o muerte súbita cardiaca antes de los 55 años (hombres) o de los 65 años (mujeres)

    ***como enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva o cáncer terminal

19. Cualquier anormalidad de ECG clínicamente significativa, en opinión del investigador del sitio, en la selección y en el ingreso a la unidad de hospitalización/internamiento.
20. Donación de > 500 mL de sangre dentro de los 30 días previos al ingreso a la unidad de hospitalización/internamiento.
21. Planes para donar sangre durante el estudio o hasta 14 días después de la dosificación.
22. Personas con una derivación portosistémica intrahepática transyugular.

Criterios de exclusión para controles sin insuficiencia hepática (Grupo 4):

1. Incapacidad para tragar tabletas.

2. Presencia de cualquier condición o hallazgo* que pondría en peligro la seguridad del sujeto, afectaría la validez del resultado del estudio o disminuiría la capacidad del sujeto para someterse a todos los procedimientos y evaluaciones del estudio**.

   *en opinión del investigador del sitio

   **p. ej., incapacidad para recolectar muestras FC

3. Antecedentes de fiebre o fiebre documentada (temperatura oral >/= 100,4 grados F o > / = 38.0 grados C) en las 48 horas previas al ingreso en la unidad de internamiento/hospitalaria.
4. Actualmente amamantando.
5. Antecedentes de consumo crónico de tabaco/nicotina (> 10 cigarrillos por día durante un mínimo de 3 meses antes del ingreso a la unidad de internamiento/hospitalaria).
6. Antecedentes de convulsiones (que no sean convulsiones febriles durante la infancia) o trastornos del SNC conocidos o sospechados que puedan predisponer a las convulsiones.
7. Antecedentes de alergia clínicamente significativa o efectos secundarios graves con nitroimidazoles (p. ej., metronidazol y sustancias relacionadas y antifúngicos azoles o inhibidores de la aromatasa).
8. Recepción de un fármaco, vacuna o producto biológico en investigación en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la selección.

9. Uso de cualquier medicamento de venta libre (OTC, por sus siglas en inglés)* dentro de los 7 días previos a la admisión a la unidad hospitalaria/internamiento, a menos que** la sustancia probablemente no afecte la validez de los resultados del estudio.

   *incluyendo vitaminas y suplementos de hierbas, antiácidos, medicamentos para la tos y el resfriado.

   **en opinión del investigador del sitio

10. Uso de medicamentos recetados, excepto anticonceptivos hormonales, dentro de los 30 días anteriores a la admisión a la internación/unidad hospitalaria, a menos que* la sustancia probablemente no afecte la validez del resultado del estudio.

    *en opinión del investigador del sitio

11. Tratamiento con medicamentos que alteran la enzima CYP450* dentro de los 7 días previos a la admisión a la unidad hospitalaria/internamiento, a menos que** la sustancia probablemente no afecte la validez de los resultados del estudio.

    *excepto anticonceptivos hormonales

    **en opinión del investigador del sitio NOTA: Consulte la lista de medicamentos que alteran la enzima CYP450 en la sección de medicamentos concomitantes.

12. Un análisis de sangre positivo para el VIH.
13. Una prueba de sangre positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C.

14. Una prueba positiva de alcohol en el aliento (u otra prueba adecuada para el alcohol) o una prueba de detección de drogas de abuso en orina* en la selección y en la admisión a la unidad de internamiento/hospital.

    *Anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, metabolitos de cocaína, marihuana, opiáceos, fenciclidina (PCP).

15. Antecedentes de abuso o dependencia del alcohol en el último mes anterior a la admisión a la unidad de internamiento/hospital.
16. Falta de voluntad para abstenerse de participar en una actividad física extenuante (p. correr, andar en bicicleta, levantar pesas, deportes competitivos) durante el transcurso del estudio.
17. Consumo de zumo de pomelo en las 48 horas previas al ingreso en internamiento/unidad hospitalaria, o la imposibilidad de abstenerse de estos hasta la finalización del día 12.
18. Un intervalo QTcF > 450 ms (hombres) o > 450 ms (mujeres) en la selección (Visita 00A) o ingreso a la unidad de hospitalización/internamiento (Visita 00B) o antecedentes de intervalo QTc prolongado.

19. Antecedentes familiares* de síndrome de QT prolongado, muerte cardíaca prematura** o muerte súbita sin un diagnóstico previo de una afección*** que pudiera ser la causa de la muerte súbita.

    *padres

    **por cardiopatía isquémica o muerte súbita cardiaca antes de los 55 años (hombres) o de los 65 años (mujeres)

    ***como enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva o cáncer terminal

20. Cualquier anormalidad de ECG clínicamente significativa, en opinión del investigador del sitio, en la selección y en el ingreso a la unidad de hospitalización/internamiento.
21. Donación de > 500 mL de sangre dentro de los 30 días previos al ingreso a la unidad de hospitalización/internamiento.
22. Planes para donar sangre durante el estudio o hasta 14 días después de la dosificación.
23. Personas con una derivación portosistémica intrahepática transyugular.