Pretomanida em Adultos com Insuficiência Hepática

Critério de inclusão:

Critérios de Inclusão para Pacientes com Insuficiência Hepática (Grupos 1-3):

1. O sujeito é capaz de dar consentimento informado voluntário por escrito antes que qualquer procedimento relacionado ao estudo seja realizado.
2. 18-70 anos de idade, inclusive.

3. Valores laboratoriais aceitáveis* obtidos na triagem (dentro de 21 dias antes da internação na unidade de confinamento/hospital) e até 72 horas após a admissão na unidade de confinamento/hospital.

   * Química, hemograma completo, AST, ALT, bilirrubina total, fosfatase alcalina, albumina e urinálise considerados clinicamente não significativos pelo investigador.

4. Insuficiência hepática classificada como critérios de classe A (leve), B (moderada) ou C (grave) de Child-Pugh na triagem para os Grupos 1, 2 ou 3, respectivamente, e evidência documentada de cirrose hepática*.

   *por biópsia, varredura nuclear, tomografia computadorizada, ressonância magnética, ultrassom ou outros métodos clinicamente aceitáveis

5. Se for do sexo feminino, não tiver potencial para engravidar* ou concordar em evitar engravidar usando métodos contraceptivos aceitáveis** durante a duração do estudo.

   *O potencial de não engravidar é definido como pós-menopausa por pelo menos 2 anos, status após ooforectomia bilateral ou status após histerectomia.

   • Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos anticoncepcionais aceitáveis: laqueadura bilateral das trompas; método de barreira (preservativo) pelo parceiro (mesmo vasectomizado); contraceptivos hormonais; dispositivos contraceptivos intrauterinos; diafragma em combinação com geléia, creme, espuma ou espermicida contraceptivos; e abstinência de relações sexuais com homens.

6. Se o sujeito for do sexo masculino e capaz de se reproduzir, concorda em evitar ser pai de uma criança por três meses após a dosagem usando um método aceitável de controle de natalidade*.

   *Além do uso de um método de barreira (preservativo), mesmo se vasectomizada, os métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade são restritos a um relacionamento monogâmico com uma mulher que concorda em usar métodos contraceptivos aceitáveis, conforme descrito no critério de inclusão nº 5, e abstinência de relações sexuais com mulheres.

7. Se o sujeito for do sexo feminino, um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na admissão no confinamento/unidade hospitalar.
8. Disposição para cumprir todos os requisitos do protocolo.

Critérios de inclusão para controles sem comprometimento hepático (Grupo 4):

1. O sujeito é capaz de dar consentimento informado voluntário por escrito antes que qualquer procedimento relacionado ao estudo seja realizado.
2. 18-70 anos de idade, inclusive.
3. O sujeito é um voluntário saudável, conforme determinado por nenhum achado clinicamente significativo do histórico médico, exame físico, sinais vitais e ECG de 12 derivações, conforme determinado pelo investigador do local.

4. Valores laboratoriais aceitáveis* obtidos na triagem (dentro de 21 dias antes da internação na unidade de confinamento/hospital) e até 72 horas após a admissão na unidade de confinamento/hospital.

   *Química, hemograma completo, AST, ALT, bilirrubina total, fosfatase alcalina, albumina e urinálise dentro do intervalo de referência para o laboratório de teste, a menos que não seja considerado clinicamente significativo pelo investigador.

5. Se for do sexo feminino, não tiver potencial para engravidar* ou concordar em evitar engravidar usando métodos contraceptivos aceitáveis** durante a duração do estudo.

   *O potencial de não engravidar é definido como pós-menopausa por pelo menos 2 anos, status após ooforectomia bilateral ou status após histerectomia.

   **Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos contraceptivos aceitáveis: laqueadura bilateral das trompas; método de barreira (preservativo) pelo parceiro (mesmo vasectomizado); contraceptivos hormonais; dispositivos contraceptivos intrauterinos; diafragma em combinação com geléia, creme, espuma ou espermicida contraceptivos; e abstinência de relações sexuais com homens.

6. Se o sujeito for do sexo masculino e capaz de se reproduzir, concorda em evitar ser pai de uma criança por três meses após a dosagem usando um método aceitável de controle de natalidade*.

   *Além do uso de um método de barreira (preservativo), mesmo se vasectomizada, os métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade são restritos a um relacionamento monogâmico com uma mulher que concorda em usar métodos contraceptivos aceitáveis, conforme descrito no critério de inclusão nº 5, e abstinência de relações sexuais com mulheres.

7. Se o sujeito for do sexo feminino, um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na admissão no confinamento/unidade hospitalar.
8. Disposição para cumprir todos os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

Critérios de Exclusão para Pacientes com Insuficiência Hepática (Grupos 1-3):

1. Hipocalemia (< 3,5mEq/L), hipomagnesemia grave (< 1,1 mg/dL) ou hipocalcemia grave (< 7,5 mg/dL).
2. AST ou ALT > 10 vezes o limite superior do normal.
3. Depuração de creatinina < 60 ml/min.
4. Incapacidade de engolir comprimidos.

5. Presença de qualquer condição ou achado* que possa comprometer a segurança do sujeito, impactar a validade do resultado do estudo ou diminuir a capacidade do sujeito de passar por todos os procedimentos e avaliações do estudo**.

   *na opinião do investigador do local

   **por exemplo, incapacidade de colher amostras PK

6. História de febre ou febre documentada (temperatura oral > / = 100,4 graus F ou > / = 38,0 graus C) nas 48 horas anteriores à admissão na unidade de confinamento/hospitalização.
7. Atualmente amamentando.
8. História de uso crônico de tabaco/nicotina (> 10 cigarros por dia por no mínimo 3 meses antes da internação).
9. História de alergia clinicamente significativa ou efeitos colaterais graves com nitroimidazóis (por exemplo, metronidazol e substâncias relacionadas e antifúngicos azólicos ou inibidores de aromatase).
10. Recebimento de um medicamento experimental, vacina ou biológico em um ensaio clínico dentro de 30 dias antes da triagem.

11. Uso de qualquer medicamento de venda livre (OTC)* dentro de 7 dias antes da admissão na unidade de confinamento/hospital, a menos que** a substância provavelmente não impactaria a validade dos resultados do estudo.

    *incluindo vitaminas e suplementos de ervas, medicamentos para tosse e resfriado.

    **na opinião do investigador do local

12. Tratamento com drogas que alteram a enzima CYP450* dentro de 7 dias antes da admissão na unidade de confinamento/hospital, a menos que** a substância provavelmente não impactaria a validade dos resultados do estudo.

    • exceto contraceptivos hormonais

      • na opinião do investigador do centro NOTA: Consulte a lista de fármacos que alteram a enzima CYP450 na secção de medicamentos concomitantes.
13. Um exame de sangue positivo para HIV.

14. Um teste de bafômetro positivo para álcool (ou outro teste adequado para álcool) ou um teste de triagem de urina para drogas de abuso* na triagem e na admissão na unidade de confinamento/hospital.

    *Anfetaminas, barbitúricos, metabólitos da cocaína, maconha, opiáceos, fenciclidina (PCP).

    NOTA: Os resultados do teste de triagem de urina podem ser ignorados se, na opinião do PI, os resultados puderem ser explicados pelo histórico de medicamentos concomitantes.

15. Relutância em se abster de atividades físicas extenuantes (p. corrida, ciclismo, levantamento de peso, esportes competitivos) durante o curso do estudo.
16. Consumo de sumo de toranja nas 48 horas anteriores ao internamento/unidade hospitalar, ou impossibilidade de abster-se destes até completar o 12.º dia.
17. Intervalo QTcF > 450 ms (homens) ou > 450 ms (mulheres) na triagem (Visita 00A) ou admissão na unidade de confinamento/hospital (Visita 00B) ou história de intervalo QTc prolongado.

18. Uma história familiar* de síndrome do QT longo, morte cardíaca prematura** ou morte súbita sem um diagnóstico prévio de uma condição*** que poderia ser a causa da morte súbita.

    *pais

    **por doença isquêmica do coração ou morte súbita cardíaca antes dos 55 anos (homens) ou 65 anos (mulheres)

    ***como doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva ou câncer terminal

19. Qualquer anormalidade ECG clinicamente significativa, na opinião do investigador do centro, na triagem e na admissão na unidade de confinamento/hospital.
20. Doação de sangue > 500 mL nos 30 dias anteriores à internação na unidade de confinamento/hospitalização.
21. Planos de doar sangue durante o estudo ou até 14 dias após a dosagem.
22. Pessoas com shunt portossistêmico intra-hepático transjugular.

Critérios de Exclusão para Controles Sem Insuficiência Hepática (Grupo 4):

1. Incapacidade de engolir comprimidos.

2. Presença de qualquer condição ou achado* que possa comprometer a segurança do sujeito, impactar a validade do resultado do estudo ou diminuir a capacidade do sujeito de passar por todos os procedimentos e avaliações do estudo**.

   *na opinião do investigador do local

   **por exemplo, incapacidade de coletar amostras PK

3. História de febre ou febre documentada (temperatura oral > / = 100,4 graus F ou > / = 38,0 graus C) nas 48 horas anteriores à admissão na unidade de confinamento/hospitalização.
4. Atualmente amamentando.
5. Antecedentes de consumo crónico de tabaco/nicotina (> 10 cigarros por dia durante, no mínimo, 3 meses anteriores ao internamento/unidade hospitalar).
6. História de convulsões (exceto convulsões febris durante a infância) ou distúrbios do SNC conhecidos ou suspeitos que podem predispor a convulsões.
7. História de alergia clinicamente significativa ou efeitos colaterais graves com nitroimidazóis (por exemplo, metronidazol e substâncias relacionadas e antifúngicos azólicos ou inibidores de aromatase).
8. Recebimento de um medicamento experimental, vacina ou biológico em um ensaio clínico dentro de 30 dias antes da triagem.

9. Uso de qualquer medicamento de venda livre (OTC)* dentro de 7 dias antes da admissão na unidade de confinamento/hospital, a menos que** a substância provavelmente não impactaria a validade dos resultados do estudo.

   *incluindo vitaminas e suplementos de ervas, antiácidos, medicamentos para tosse e resfriado.

   **na opinião do investigador do local

10. Uso de medicamentos prescritos, exceto contraceptivos hormonais, dentro de 30 dias antes da internação na unidade de confinamento/hospital, a menos que* a substância provavelmente não impactaria a validade do resultado do estudo.

    *na opinião do investigador do local

11. Tratamento com drogas que alteram a enzima CYP450* dentro de 7 dias antes da admissão na unidade de confinamento/hospital, a menos que** a substância provavelmente não impactaria a validade dos resultados do estudo.

    *exceto contraceptivos hormonais

    **na opinião do investigador do centro NOTA: Consulte a lista de fármacos que alteram a enzima CYP450 na secção de medicamentos concomitantes.

12. Um exame de sangue positivo para HIV.
13. Um exame de sangue positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo para hepatite C.

14. Um teste de bafômetro positivo para álcool (ou outro teste adequado para álcool) ou um teste de triagem de urina para drogas de abuso* na triagem e na admissão na unidade de confinamento/hospital.

    *Anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, metabólitos da cocaína, maconha, opiáceos, fenciclidina (PCP).

15. História de abuso ou dependência de álcool no último 1 mês anterior à admissão na unidade de confinamento/hospital.
16. Relutância em se abster de atividades físicas extenuantes (p. corrida, ciclismo, levantamento de peso, esportes competitivos) durante o curso do estudo.
17. Consumo de sumo de toranja nas 48 horas anteriores ao internamento/unidade hospitalar, ou impossibilidade de abster-se destes até completar o 12.º dia.
18. Intervalo QTcF > 450 ms (homens) ou > 450 ms (mulheres) na triagem (Visita 00A) ou admissão na unidade de confinamento/hospital (Visita 00B) ou história de intervalo QTc prolongado.

19. Uma história familiar* de síndrome do QT longo, morte cardíaca prematura** ou morte súbita sem um diagnóstico prévio de uma condição*** que poderia ser a causa da morte súbita.

    *pais

    **por doença isquêmica do coração ou morte súbita cardíaca antes dos 55 anos (homens) ou 65 anos (mulheres)

    ***como doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva ou câncer terminal

20. Qualquer anormalidade ECG clinicamente significativa, na opinião do investigador do centro, na triagem e na admissão na unidade de confinamento/hospital.
21. Doação de > 500 mL de sangue nos 30 dias anteriores à internação na unidade de confinamento/hospitalização.
22. Planos de doar sangue durante o estudo ou até 14 dias após a dosagem.
23. Pessoas com shunt portossistêmico intra-hepático transjugular.