Pretomanid bij volwassenen met leverinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

Opnamecriteria voor patiënten met leverinsufficiëntie (groepen 1-3):

1. De proefpersoon kan vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voordat een studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd.
2. 18-70 jaar, inclusief.

3. Aanvaardbare laboratoriumwaarden* verkregen bij screening (binnen 21 dagen voorafgaand aan opname in de gesloten afdeling/ziekenhuis) en hetzij bij of binnen 72 uur na opname in de gesloten afdeling/ziekenhuis.

   *Chemie, volledig bloedbeeld, ASAT, ALAT, totaal bilirubine, alkalische fosfatase, albumine en urineanalyse die door de onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd.

4. Leverinsufficiëntie geclassificeerd als Child-Pugh klasse A (licht), B (matig) of C (ernstig) criteria bij screening voor respectievelijk groep 1, 2 of 3, en gedocumenteerd bewijs van levercirrose*.

   *door biopsie, nucleaire scan, CT, MRI, echografie of andere klinisch aanvaardbare methoden

5. Indien vrouw, niet in de vruchtbare leeftijd* of ermee instemt om zwangerschap te voorkomen door acceptabele anticonceptie** te gebruiken tijdens de duur van het onderzoek.

   *Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende ten minste 2 jaar, status na bilaterale ovariëctomie of status na hysterectomie.

   • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om twee aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken: bilaterale afbinding van de eileiders; barrièremethode (condoom) door de mannelijke partner (zelfs na vasectomie); hormonale anticonceptiva; intra-uteriene anticonceptiemiddelen; middenrif in combinatie met anticonceptiegelei, crème, schuim of zaaddodend middel; en onthouding van geslachtsgemeenschap met mannen.

6. Als proefpersoon een man is en zich kan voortplanten, stemt ermee in om gedurende drie maanden na toediening geen kind te verwekken door een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken*.

   *Naast het gebruik van een barrièremethode (condoom), zelfs na vasectomie, zijn aanvaardbare anticonceptiemethoden beperkt tot een monogame relatie met een vrouw die ermee instemt aanvaardbare anticonceptie te gebruiken zoals uiteengezet in inclusiecriterium #5, en onthouding van geslachtsgemeenschap met vrouwen.

7. Als de proefpersoon een vrouw is, een negatieve serumzwangerschapstest bij screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij opname in de opsluitings-/ziekenhuisafdeling.
8. Bereidheid om te voldoen aan alle protocolvereisten.

Opnamecriteria voor controles zonder leverfunctiestoornis (groep 4):

1. De proefpersoon kan vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voordat een studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd.
2. 18-70 jaar, inclusief.
3. Proefpersoon is een gezonde vrijwilliger, zoals bepaald door geen klinisch significante bevindingen uit de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies en 12-afleidingen ECG zoals bepaald door de Site Investigator.

4. Aanvaardbare laboratoriumwaarden* verkregen bij screening (binnen 21 dagen voorafgaand aan opname in de gesloten afdeling/ziekenhuis) en hetzij bij of binnen 72 uur na opname in de gesloten afdeling/ziekenhuis.

   *Chemie, volledig bloedbeeld, AST, ALT, totaal bilirubine, alkalische fosfatase, albumine en urineonderzoek binnen het referentiebereik voor het testlaboratorium, tenzij de onderzoeker dit als niet klinisch significant beschouwt.

5. Indien vrouw, niet in de vruchtbare leeftijd* of ermee instemt om zwangerschap te voorkomen door acceptabele anticonceptie** te gebruiken tijdens de duur van het onderzoek.

   *Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende ten minste 2 jaar, status na bilaterale ovariëctomie of status na hysterectomie.

   **Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen twee aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken: bilaterale afbinding van de eileiders; barrièremethode (condoom) door de mannelijke partner (zelfs na vasectomie); hormonale anticonceptiva; intra-uteriene anticonceptiemiddelen; middenrif in combinatie met anticonceptiegelei, crème, schuim of zaaddodend middel; en onthouding van geslachtsgemeenschap met mannen.

6. Als proefpersoon een man is en zich kan voortplanten, stemt ermee in om gedurende drie maanden na toediening geen kind te verwekken door een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken*.

   *Naast het gebruik van een barrièremethode (condoom), zelfs na vasectomie, zijn aanvaardbare anticonceptiemethoden beperkt tot een monogame relatie met een vrouw die ermee instemt aanvaardbare anticonceptie te gebruiken zoals uiteengezet in inclusiecriterium #5, en onthouding van geslachtsgemeenschap met vrouwen.

7. Als de proefpersoon een vrouw is, een negatieve serumzwangerschapstest bij screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij opname in de opsluitings-/ziekenhuisafdeling.
8. Bereidheid om te voldoen aan alle protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria voor patiënten met leverinsufficiëntie (groepen 1-3):

1. Hypokaliëmie (< 3,5 mEq/L), ernstige hypomagnesiëmie (< 1,1 mg/dL) of ernstige hypocalciëmie (< 7,5 mg/dL).
2. AST of ALT > 10 keer de bovengrens van normaal.
3. Creatinineklaring < 60 ml/min.
4. Onvermogen om tabletten door te slikken.

5. Aanwezigheid van een aandoening of bevinding* die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen, de validiteit van de onderzoeksresultaten zou beïnvloeden of het vermogen van de proefpersoon zou verminderen om alle onderzoeksprocedures en beoordelingen te ondergaan**.

   *naar het oordeel van de locatieonderzoeker

   **bijv. onvermogen om PK-monsters te trekken

6. Voorgeschiedenis van koorts of gedocumenteerde koorts (orale temperatuur > / = 100,4 graden F of > / = 38,0 graden C) in de 48 uur voorafgaand aan opname in de detentie-/ziekenhuisafdeling.
7. Momenteel borstvoeding.
8. Geschiedenis van chronisch tabaks-/nicotinegebruik (> 10 sigaretten per dag gedurende minimaal 3 maanden voorafgaand aan opname).
9. Geschiedenis van klinisch significante allergie of ernstige bijwerkingen met nitroimidazolen (bijv. Metronidazol en aanverwante stoffen en azol-antischimmelmiddelen of aromataseremmers).
10. Ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel, vaccin of biologisch geneesmiddel in een klinische proef binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.

11. Gebruik van over-the-counter (OTC) medicatie* binnen 7 dagen voorafgaand aan opname in de opsluitings-/ziekenhuisafdeling, tenzij** de stof waarschijnlijk geen invloed heeft op de validiteit van de onderzoeksresultaten.

    *inclusief vitamines en kruidensupplementen, medicijnen tegen hoest en verkoudheid.

    **naar het oordeel van de locatieonderzoeker

12. Behandeling met CYP450-enzymveranderende geneesmiddelen* binnen 7 dagen voorafgaand aan opname in de opsluitings-/ziekenhuisafdeling, tenzij** de stof waarschijnlijk geen invloed heeft op de validiteit van de onderzoeksresultaten.

    • met uitzondering van hormonale anticonceptiva

      • naar de mening van de locatieonderzoeker OPMERKING: Zie de lijst met CYP450-enzymveranderende geneesmiddelen onder de rubriek gelijktijdige medicatie.
13. Een positief bloedonderzoek voor HIV.

14. Een positieve alcoholademtest (of een andere geschikte test voor alcohol) of een urinetest voor drugsmisbruik* bij de screening en bij opname in de gesloten/ziekenhuisafdeling.

    *Amfetaminen, barbituraten, cocaïnemetabolieten, marihuana, opiaten, fencyclidine (PCP).

    OPMERKING: Resultaten van de urinescreeningtest kunnen worden genegeerd als naar de mening van de PI de resultaten kunnen worden verklaard door de gelijktijdige medicatiegeschiedenis.

15. Onwil om af te zien van zware fysieke activiteiten (bijv. hardlopen, fietsen, gewichtheffen, wedstrijdsporten) tijdens de studie.
16. Consumptie van grapefruitsap in de 48 uur voorafgaand aan opname in de opsluitings-/ziekenhuisafdeling, of het onvermogen om hiervan af te zien tot het einde van dag 12.
17. Een QTcF-interval > 450 msec (mannen) of > 450 msec (vrouwen) bij screening (Bezoek 00A) of opname in de opsluiting/ziekenhuisafdeling (Bezoek 00B) of een voorgeschiedenis van een verlengd QTc-interval.

18. Een familiegeschiedenis* van het Long QT-syndroom, vroegtijdige hartdood** of plotseling overlijden zonder voorafgaande diagnose van een aandoening*** die de oorzaak kan zijn van plotseling overlijden.

    *ouders

    **door ischemische hartziekte of plotselinge hartdood vóór de leeftijd van 55 jaar (mannen) of 65 jaar (vrouwen)

    ***zoals bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen of terminale kanker

19. Elke klinisch significante ECG-afwijking, naar de mening van de locatie-onderzoeker, bij screening en bij opname in de gesloten/ziekenhuisafdeling.
20. Donatie van > 500 ml bloed binnen de 30 dagen voorafgaand aan opname in de kraamafdeling/ziekenhuis.
21. Plannen om bloed te doneren tijdens het onderzoek of tot 14 dagen na toediening.
22. Personen met een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt.

Uitsluitingscriteria voor controles zonder leverfunctiestoornis (groep 4):

1. Onvermogen om tabletten door te slikken.

2. Aanwezigheid van een aandoening of bevinding* die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen, de validiteit van de onderzoeksresultaten zou beïnvloeden of het vermogen van de proefpersoon zou verminderen om alle onderzoeksprocedures en beoordelingen te ondergaan**.

   *naar het oordeel van de locatieonderzoeker

   **bijv. onvermogen om PK-monsters te verzamelen

3. Voorgeschiedenis van koorts of gedocumenteerde koorts (orale temperatuur > / = 100,4 graden F of > / = 38,0 graden C) in de 48 uur voorafgaand aan opname in de kraamkliniek/ziekenhuisafdeling.
4. Momenteel borstvoeding.
5. Geschiedenis van chronisch tabaks-/nicotinegebruik (> 10 sigaretten per dag gedurende minimaal 3 maanden voorafgaand aan opname in de opsluitings-/ziekenhuisafdeling).
6. Voorgeschiedenis van toevallen (anders dan koortsstuipen tijdens de kindertijd) of bekende of vermoede CZS-stoornissen die vatbaar kunnen zijn voor toevallen.
7. Geschiedenis van klinisch significante allergie of ernstige bijwerkingen met nitroimidazolen (bijv. Metronidazol en aanverwante stoffen en azol-antischimmelmiddelen of aromataseremmers).
8. Ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel, vaccin of biologisch geneesmiddel in een klinische proef binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.

9. Gebruik van over-the-counter (OTC) medicatie* binnen 7 dagen voorafgaand aan opname in de opsluitings-/ziekenhuisafdeling, tenzij** de stof waarschijnlijk geen invloed heeft op de validiteit van de onderzoeksresultaten.

   * inclusief vitamines en kruidensupplementen, maagzuurremmers, medicijnen tegen hoest en verkoudheid.

   **naar het oordeel van de locatieonderzoeker

10. Gebruik van voorgeschreven medicatie, met uitzondering van hormonale anticonceptiva, binnen 30 dagen voorafgaand aan opname in de kraamafdeling/ziekenhuis, tenzij* de stof waarschijnlijk geen invloed heeft op de validiteit van de onderzoeksresultaten.

    *naar het oordeel van de locatieonderzoeker

11. Behandeling met CYP450-enzymveranderende geneesmiddelen* binnen 7 dagen voorafgaand aan opname in de opsluitings-/ziekenhuisafdeling, tenzij** de stof waarschijnlijk geen invloed heeft op de validiteit van de onderzoeksresultaten.

    *behalve hormonale anticonceptiva

    **naar de mening van de locatieonderzoeker OPMERKING: Zie de lijst met CYP450-enzymveranderende geneesmiddelen onder de rubriek gelijktijdige medicatie.

12. Een positief bloedonderzoek voor HIV.
13. Een positief bloedonderzoek voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam.

14. Een positieve alcoholademtest (of een andere geschikte test voor alcohol) of een urinetest voor drugsmisbruik* bij de screening en bij opname in de gesloten/ziekenhuisafdeling.

    *Amfetaminen, barbituraten, benzodiazepines, cocaïnemetabolieten, marihuana, opiaten, fencyclidine (PCP).

15. Een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of -afhankelijkheid in de afgelopen 1 maand voorafgaand aan opname in de opsluitings-/ziekenhuisafdeling.
16. Onwil om af te zien van zware fysieke activiteiten (bijv. hardlopen, fietsen, gewichtheffen, wedstrijdsporten) tijdens de studie.
17. Consumptie van grapefruitsap in de 48 uur voorafgaand aan opname in de opsluitings-/ziekenhuisafdeling, of het onvermogen om hiervan af te zien tot het einde van dag 12.
18. Een QTcF-interval > 450 msec (mannen) of > 450 msec (vrouwen) bij screening (Bezoek 00A) of opname in de opsluiting/ziekenhuisafdeling (Bezoek 00B) of een voorgeschiedenis van een verlengd QTc-interval.

19. Een familiegeschiedenis* van het Long QT-syndroom, vroegtijdige hartdood** of plotseling overlijden zonder voorafgaande diagnose van een aandoening*** die de oorzaak kan zijn van plotseling overlijden.

    *ouders

    **door ischemische hartziekte of plotselinge hartdood vóór de leeftijd van 55 jaar (mannen) of 65 jaar (vrouwen)

    ***zoals bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen of terminale kanker

20. Elke klinisch significante ECG-afwijking, naar de mening van de locatie-onderzoeker, bij screening en bij opname in de gesloten/ziekenhuisafdeling.
21. Donatie van > 500 ml bloed binnen de 30 dagen voorafgaand aan opname in de kraamafdeling/ziekenhuis.
22. Plannen om bloed te doneren tijdens het onderzoek of tot 14 dagen na toediening.
23. Personen met een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt.