Dosis única de furosemida para mejorar la dificultad respiratoria en bronquiolitis moderada a grave

Aleatorización y cegamiento:

Los sujetos serán asignados al azar en una proporción de 1:1 a furosemida o placebo. La Unidad de Bioestadística desarrollará un procedimiento de aleatorización mediante un diseño de bloques permutados. La aleatorización se estratificará por modo de administración de furosemida: IV o PO. El cegamiento se mantendrá en todo momento durante todo el estudio. El único personal del estudio no cegado será el departamento de farmacia, que administrará el placebo o la furosemida a cada paciente. El cegamiento se interrumpirá solo en el caso de una reacción alérgica, en cuyo caso se notificará a un médico tratante de pediatría que no esté involucrado en el estudio (designado antes del inicio del estudio) para acceder a la intervención de ese paciente. Si ocurriera tal evento, el investigador principal y el IRB serán notificados por correo electrónico/teléfono, y se documentará un evento adverso.

Materiales / Métodos:

Todos los pacientes de 0 a 4 años con diagnóstico primario de bronquiolitis en la evaluación del Departamento de Emergencias serán evaluados para su inclusión en el estudio. El objetivo de inscripción de pacientes es de 100 pacientes, lo cual es necesario para lograr la significación estadística (ver a continuación). Dado que este estudio se centra en pacientes con bronquiolitis moderada (ingresados) a graves (que requieren ventilación mecánica), la documentación adicional se completaría en una hoja de recopilación de datos. La aleatorización ocurrirá con el consentimiento para el estudio. En colaboración con la Unidad de Bioestadística, los pacientes serán asignados al azar en una proporción de 1:1 a furosemida o placebo. Habrá un procedimiento de aleatorización utilizando un diseño de bloques permutados. La aleatorización se estratificará por el modo de entrega de la intervención: IV o PO. La intervención correspondiente (placebo o furosemida) será entonces dispensada por farmacia para ser administrada de manera ciega por la enfermera y/o médico del paciente. Se administrará una dosis única de furosemida (1 mg/kg o 10 mg, lo que sea menor) por vía oral PO (o por vía intravenosa [IV] si está presente), o un placebo de igual volumen. Idealmente, la dosis de intervención se administrará lo antes posible (inmediatamente después de tomar la decisión de admitir y obtener el consentimiento). La recuperación posterior de esos datos será realizada por el personal del estudio. Los datos registrados en la hoja de recolección de datos pueden incluir: Saturación de O2/Peso (antes de la intervención y, 2 y 4 horas después de la furosemida/control), Edad, Género, Prematuridad (<32 semanas de gestación), historial de ventilación mecánica, historial de sibilancias/asma, antecedentes de uso de furosemida, intervenciones previas a la furosemida (epinefrina racémica, albuterol o ventilación no invasiva), estado de RSV/influenza, grado de deshidratación (leve/moderado/grave), aparición de síntomas antes del triaje, + /- apnea, tiempo desde el inicio de la visita hasta la administración de furosemida y/o asistencia ventilatoria no invasiva/invasiva, y motivo de ingreso en la UCI si es necesario.

Consideraciones para todos los análisis:

Todos los análisis se realizarán bajo el principio de intención de tratar; los pacientes serán analizados según los grupos a los que fueron aleatorizados. (Sin embargo, es probable que la población con intención de tratar sea la misma que la población por protocolo).

Los análisis primarios se llevarán a cabo para todos los pacientes. El modo de administración de furosemida (IV versus PO) no se incluirá en el análisis, ya que el objetivo del estudio es examinar los efectos de la furosemida, independientemente del modo de administración. La aleatorización se estratificará por modo de entrega, de modo que la distribución del modo de entrega sea la misma para los dos grupos de tratamiento. Se realizarán análisis de subgrupos secundarios analizando cada modo de entrega (IV, PO), por separado. Estos análisis de subgrupos secundarios serán los mismos que los análisis primarios.

Análisis para Objetivos Específicos:

1. La asociación entre los grupos de tratamiento (furosemida) y control (placebo) se comparará mediante la prueba de chi-cuadrado para los resultados categóricos (disminución del 25 % en la frecuencia respiratoria, intubación, etc.).

El cambio porcentual en la frecuencia respiratoria se comparará mediante la prueba t de dos muestras. Si no se cumplen los supuestos habituales requeridos para la prueba t, entonces se utilizará una transformación adecuada o una prueba no paramétrica adecuada (la prueba de Mann-Whitney).

La duración de la estadía (LOS) se comparará mediante la prueba de Mann-Whitney. En el caso de que no todos los participantes sean seguidos hasta el alta hospitalaria (mortalidad hospitalaria, no dados de alta al final del período de estudio), se utilizarán métodos de supervivencia (LOS se estimarán utilizando el método de límite de producto, y los grupos de tratamiento se comparará utilizando la prueba de rango logarítmico).

Justificación del tamaño de la muestra:

Con base en la experiencia clínica, creemos que muy pocos pacientes que ingresan con bronquiolitis tendrán una respuesta (como se describe en el resultado primario: una disminución de la frecuencia respiratoria del 25 % o más, o un retorno a la frecuencia respiratoria adecuada para su edad), a las 2 horas después de la administración de placebo. Para ser conservadores, se supone que la respuesta al placebo no será superior al 5%. Se cree que una tasa de respuesta clínicamente significativa sería del 25 % de los pacientes 2 horas después de la administración de furosemida. El tamaño de muestra propuesto de 49 sujetos por grupo producirá un poder del 80 % para detectar tal diferencia mediante una prueba de chi-cuadrado con un nivel de significación de 0,05.

Justificación de los resultados clínicos:

Dado el carácter transitorio de la bronquiolitis, como síntomas típicamente pico se busca un tratamiento. Junto con la vida media de la furosemida de aproximadamente 6 horas, podría establecerse una correlación entre los niños intubados (insuficiencia respiratoria) o no, en relación con el momento en que se administró la furosemida. Veinticuatro horas es un período de observación razonable para correlacionar con la intervención. La intubación más allá de ese punto de tiempo puede inferir que se justificaron tratamientos similares de furosemida dada la enfermedad.