Jedna dávka furosemidu ke zlepšení respirační tísně u středně těžké až těžké bronchiolitidy

Randomizace a zaslepení:

Subjekty budou náhodně rozděleny v poměru 1:1 buď k furosemidu nebo placebu. Jednotka biostatistiky vyvine postup randomizace pomocí návrhu permutovaných bloků. Randomizace bude stratifikována podle způsobu podávání furosemidu: IV nebo PO. Po celou dobu studie bude zachováno zaslepení. Jediným nezaslepeným personálem studie bude oddělení lékárny, které bude vydávat buď placebo nebo furosemid každému pacientovi. Zaslepení bude porušeno pouze v případě alergické reakce, v tomto případě bude ošetřujícímu pediatrickému lékaři, který není zapojen do studie (určený před zahájením studie), bude oznámen přístup k intervenci tohoto pacienta. Pokud by taková příhoda nastala, primární zkoušející a IRB budou informováni e-mailem/telefonem a nežádoucí příhoda bude zdokumentována.

Materiály / metody:

Všichni pacienti ve věku 0-4 roky s primární diagnózou bronchiolitidy na základě posouzení oddělením urgentního příjmu budou hodnoceni pro zařazení do studie. Cílový záznam pacientů je 100 pacientů, což je nutné k dosažení statistické významnosti (viz níže). Protože se tato studie zaměřuje na středně těžké (přijaté) až těžké (vyžadující mechanickou ventilaci) pacienty s bronchiolitidou, další dokumentace by byla doplněna na sběr dat. Randomizace proběhne po souhlasu se studiem. Ve spolupráci s Biostatistics Unit budou pacienti náhodně rozděleni v poměru 1:1 buď k furosemidu nebo placebu. Bude existovat randomizační procedura využívající permutovaný blokový design. Randomizace bude stratifikována podle způsobu provedení intervence: IV nebo PO. Odpovídající intervence (placebo nebo furosemid) pak lékárna vydá k aplikaci naslepo sestrou a/nebo lékařem pacienta. Buď bude podávána jednorázová dávka furosemidu (1 mg/kg nebo 10 mg – podle toho, co je menší) perorálně PO (nebo intravenózně [IV], pokud je přítomna IV), nebo placebo o stejném objemu. V ideálním případě bude intervenční dávka podána co nejdříve (ihned po rozhodnutí o přijetí a obdržení souhlasu). Následné vyhledání těchto dat bude provedeno pracovníky studie. Údaje zaznamenané na listu sběru dat mohou zahrnovat: saturaci O2/hmotnost (před intervencí a 2 a 4 hodiny po furosemidu/kontrola), věk, pohlaví, nedonošenost (<32 týdnů těhotenství), anamnézu mechanické ventilace, historii sípání/astma, užívání furosemidu v anamnéze, intervence před furosemidem (racemický epinefrin, albuterol nebo neinvazivní ventilace), stav RSV/chřipky, stupeň dehydratace (mírná / střední / těžká), nástup příznaků před tříděním, + /- apnoe, načasování od zahájení návštěvy do podání furosemidu a/nebo neinvazivní/invazivní ventilátorová podpora a důvod přijetí na JIP, pokud je to nutné.

Úvahy pro všechny analýzy:

Všechny analýzy budou prováděny v souladu se zásadou záměru léčit; pacienti budou analyzováni podle skupin, do kterých byli randomizováni. (Je však pravděpodobné, že záměr léčit populaci bude stejný jako populace podle protokolu.)

Primární analýzy budou provedeny u všech pacientů. Způsob podání furosemidu (IV vs. PO) nebude zahrnut do analýzy, protože cílem studie je prověřit účinky furosemidu bez ohledu na způsob podání. Randomizace bude stratifikována podle způsobu podávání, takže distribuce způsobu podávání bude pro dvě léčebné skupiny stejná. Sekundární podskupinové analýzy budou provedeny s analýzou každého způsobu podání (IV, PO), samostatně. Tyto sekundární podskupinové analýzy budou stejné jako primární analýzy.

Analýzy pro konkrétní cíle:

1. Asociace mezi léčebnou (furosemid) a kontrolní (placebo) skupinami bude porovnána pomocí chí-kvadrát testu pro kategorické výsledky (25% snížení dechové frekvence, intubace atd.).

Procentuální změna dechové frekvence bude porovnána pomocí dvouvzorkového t-testu. Pokud nejsou splněny obvyklé předpoklady požadované pro t-test, použije se buď vhodná transformace, nebo vhodný neparametrický test (Mann-Whitney test).

Délka pobytu (LOS) bude porovnána pomocí Mann-Whitneyho testu. V případě, že nejsou všichni účastníci sledováni až do propuštění z nemocnice (úmrtnost v nemocnici, nepropuštěni do konce období studie), použijí se metody přežití (LOS bude odhadnuto pomocí metody limitu produktu a léčebné skupiny budou porovnány pomocí log-rank testu).

Zdůvodnění velikosti vzorku:

Na základě klinických zkušeností se domníváme, že velmi málo pacientů, kteří jsou přijati s bronchiolitidou, bude mít odpověď (jak je popsáno v primárním výsledku: snížení dechové frekvence o 25 % nebo více, nebo návrat k jejich věku odpovídající dechové frekvenci), 2 hodiny po podání placeba. Abychom byli konzervativní, předpokládá se, že odpověď na placebo nebude vyšší než 5 %. Předpokládá se, že klinicky významná míra odpovědi by byla 25 % pacientů 2 hodiny po podání furosemidu. Navrhovaná velikost vzorku 49 subjektů na skupinu poskytne 80% schopnost detekovat takový rozdíl pomocí chí-kvadrát testu s hladinou významnosti 0,05.

Odůvodnění klinických výsledků:

Vzhledem k přechodné povaze bronchiolitidy, protože symptomy jsou obvykle vyhledávány jako vrcholová léčba. Spolu s poločasem rozpadu furosemidu přibližně 6 hodin by mohla existovat korelace mezi dětmi, které byly intubovány (respirační selhání) či nikoli, což souvisí s tím, kdy byl furosemid podán. Dvacet čtyři hodin je přiměřená doba pozorování, která koreluje s intervencí. Intubace po tomto časovém bodě může usuzovat, že podobná léčba furosemidem byla vzhledem k onemocnění opodstatněná.