Einzeldosis Furosemid zur Verbesserung der Atemnot bei mittelschwerer bis schwerer Bronchiolitis

Randomisierung und Verblindung:

Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder Furosemid oder Placebo zugeteilt. Die Arbeitsgruppe Biostatistik wird ein Randomisierungsverfahren unter Verwendung eines permutierten Blockdesigns entwickeln. Die Randomisierung wird nach Verabreichungsart von Furosemid stratifiziert: IV oder PO. Die Verblindung wird während der gesamten Studie jederzeit aufrechterhalten. Das einzige unverblindete Studienpersonal wird die Apothekenabteilung sein, die jedem Patienten entweder Placebo oder Furosemid ausgibt. Die Verblindung wird nur im Falle einer allergischen Reaktion aufgehoben. In diesem Fall wird ein behandelnder Kinderarzt, der nicht an der Studie beteiligt ist (vor Beginn der Studie benannt), benachrichtigt, um auf die Intervention dieses Patienten zuzugreifen. Sollte ein solches Ereignis eintreten, werden der primäre Prüfarzt und der IRB per E-Mail/Telefon benachrichtigt und ein unerwünschtes Ereignis wird dokumentiert.

Materialien / Methoden:

Alle Patienten im Alter von 0-4 Jahren mit der Primärdiagnose Bronchiolitis nach Beurteilung durch die Notaufnahme werden für die Aufnahme in die Studie bewertet. Das Ziel der Patientenrekrutierung ist 100 Patienten, was erforderlich ist, um statistische Signifikanz zu erreichen (siehe unten). Da sich diese Studie auf mittelschwere (zugelassene) bis schwere (beatmungsbedürftige) Patienten mit Bronchiolitis konzentriert, würde die weitere Dokumentation auf einem Datenerhebungsblatt erfolgen. Die Randomisierung erfolgt nach Zustimmung zur Studie. In Zusammenarbeit mit der Abteilung für Biostatistik werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder Furosemid oder Placebo zugeteilt. Es wird ein Randomisierungsverfahren unter Verwendung eines permutierten Blockdesigns geben. Die Randomisierung wird nach Art der Durchführung der Intervention stratifiziert: IV oder PO. Die entsprechende Intervention (Placebo oder Furosemid) wird dann von der Apotheke zur verblindeten Verabreichung durch die Pflegekraft und/oder den Arzt des Patienten ausgegeben. Entweder wird eine Einzeldosis Furosemid (1 mg/kg oder 10 mg – je nachdem, welcher Wert niedriger ist) oral PO (oder intravenös [IV], falls IV vorhanden ist) oder ein Placebo mit gleichem Volumen verabreicht. Idealerweise wird die Interventionsdosis so früh wie möglich (unmittelbar nach Aufnahmeentscheidung und Einwilligung) verabreicht. Der anschließende Abruf dieser Daten erfolgt durch das Studienpersonal. Die auf dem Datenerfassungsbogen aufgezeichneten Daten können Folgendes umfassen: O2-Sättigung/Gewicht (vor Intervention und 2 und 4 Stunden nach Furosemid/Kontrolle), Alter, Geschlecht, Frühgeburtlichkeit (< 32. Schwangerschaftswoche), Vorgeschichte der mechanischen Beatmung, Vorgeschichte von Keuchen/Asthma, Anwendung von Furosemid in der Vorgeschichte, Interventionen vor Furosemid (racemisches Epinephrin, Albuterol oder nicht-invasive Beatmung), RSV-/Influenza-Status, Grad der Dehydratation (leicht/mittelschwer/schwer), Auftreten von Symptomen vor der Triage, + /- Apnoe, Zeitpunkt vom Beginn des Besuchs bis zur Verabreichung von Furosemid und/oder nicht-invasiver/invasiver Beatmungsunterstützung und Grund für die Aufnahme auf der Intensivstation, falls erforderlich.

Überlegungen für alle Analysen:

Alle Analysen werden nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt; Patienten werden nach den Gruppen analysiert, denen sie randomisiert wurden. (Es ist jedoch wahrscheinlich, dass die Intention-to-treat-Population dieselbe ist wie die Per-Protocol-Population.)

Die primären Analysen werden für alle Patienten durchgeführt. Die Art der Verabreichung von Furosemid (i.v. vs. PO) wird nicht in die Analyse einbezogen, da das Ziel der Studie darin besteht, die Wirkungen von Furosemid unabhängig von der Verabreichungsart zu untersuchen. Die Randomisierung wird nach Art der Entbindung stratifiziert, sodass die Verteilung der Art der Entbindung für die beiden Behandlungsgruppen gleich ist. Sekundäre Subgruppenanalysen werden durchgeführt, wobei jede Art der Lieferung (IV, PO) separat analysiert wird. Diese sekundären Untergruppenanalysen sind die gleichen wie die primären Analysen.

Analysen für spezifische Ziele:

1. Der Zusammenhang zwischen Behandlungs- (Furosemid) und Kontrollgruppe (Placebo) wird unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests für die kategorialen Ergebnisse (25 % Abnahme der Atemfrequenz, Intubation usw.) verglichen.

Die prozentuale Änderung der Atemfrequenz wird unter Verwendung des t-Tests mit zwei Stichproben verglichen. Wenn die üblichen Annahmen für den t-Test nicht erfüllt sind, wird entweder eine geeignete Transformation oder ein geeigneter nichtparametrischer Test (der Mann-Whitney-Test) verwendet.

Die Aufenthaltsdauer (LOS) wird mit dem Mann-Whitney-Test verglichen. Für den Fall, dass nicht alle Teilnehmer bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus nachbeobachtet werden (Krankenhausmortalität, nicht entlassen am Ende des Studienzeitraums), werden Überlebensmethoden verwendet (LOS wird mit der Produkt-Limit-Methode geschätzt, und die Behandlungsgruppen wird mit dem Log-Rank-Test verglichen).

Begründung der Stichprobengröße:

Basierend auf der klinischen Erfahrung glauben wir, dass nur sehr wenige Patienten, die mit Bronchiolitis aufgenommen werden, ein Ansprechen zeigen werden (wie im primären Endpunkt beschrieben: eine Verringerung der Atemfrequenz um 25 % oder mehr oder eine Rückkehr zu ihrer altersgerechten Atemfrequenz). 2 Stunden nach Verabreichung von Placebo. Um konservativ zu sein, wird angenommen, dass die Reaktion auf Placebo nicht höher als 5 % sein wird. Es wird angenommen, dass eine klinisch bedeutsame Ansprechrate 25 % der Patienten 2 Stunden nach der Verabreichung von Furosemid betragen würde. Die vorgeschlagene Stichprobengröße von 49 Probanden pro Gruppe ergibt eine Aussagekraft von 80 %, um einen solchen Unterschied unter Verwendung eines Chi-Quadrat-Tests mit einem Signifikanzniveau von 0,05 zu erkennen.

Begründung der klinischen Ergebnisse:

Angesichts der vorübergehenden Natur der Bronchiolitis wird als Symptom typischerweise eine Spitzenbehandlung angestrebt. Zusammen mit der Halbwertszeit von Furosemid von ungefähr 6 Stunden könnte eine Korrelation zwischen intubierten Kindern (Atemversagen) oder nicht hergestellt werden, da es sich darauf bezieht, wann Furosemid verabreicht wurde. Vierundzwanzig Stunden ist ein angemessener Beobachtungszeitraum, um mit der Intervention zu korrelieren. Eine Intubation über diesen Zeitpunkt hinaus kann darauf schließen lassen, dass ähnliche Behandlungen mit Furosemid angesichts der Krankheit gerechtfertigt waren.