Pojedyncza dawka furosemidu w celu poprawy niewydolności oddechowej w umiarkowanym do ciężkiego zapaleniu oskrzelików

Randomizacja i zaślepienie:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do furosemidu lub placebo. Dział Biostatystyki opracuje procedurę randomizacji przy użyciu permutowanego projektu blokowego. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według sposobu podawania furosemidu: IV lub PO. Zaślepienie będzie utrzymywane przez cały czas trwania badania. Jedynym niezaślepionym personelem badawczym będzie dział farmaceutyczny, który każdemu pacjentowi wyda placebo lub furosemid. Zaślepienie zostanie zerwane tylko w przypadku reakcji alergicznej, w którym to przypadku lekarz prowadzący pediatra, niezaangażowany w badanie (wyznaczony przed rozpoczęciem badania) zostanie powiadomiony o dostępie do interwencji tego pacjenta. Jeśli takie zdarzenie wystąpi, główny badacz i IRB zostaną powiadomieni e-mailem/telefonicznie, a zdarzenie niepożądane zostanie udokumentowane.

Materiały / Metody:

Wszyscy pacjenci w wieku 0-4 lat z pierwotnym rozpoznaniem zapalenia oskrzelików na podstawie oceny przeprowadzonej przez oddział ratunkowy zostaną poddani ocenie pod kątem włączenia do badania. Docelowa rekrutacja pacjentów to 100 pacjentów, co jest wymagane do osiągnięcia istotności statystycznej (patrz poniżej). Ponieważ niniejsze badanie skupia się na umiarkowanych (przyjętych) do ciężkich (wymagających wentylacji mechanicznej) pacjentach z zapaleniem oskrzelików, dalsza dokumentacja zostanie uzupełniona w arkuszu zbierania danych. Randomizacja nastąpi po wyrażeniu zgody na badanie. We współpracy z Działem Biostatystyki pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do furosemidu lub placebo. Zostanie zastosowana procedura randomizacji z wykorzystaniem permutowanego projektu blokowego. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według sposobu dostarczenia interwencji: IV lub PO. Odpowiednia interwencja (placebo lub furosemid) zostanie następnie wydana przez aptekę do podania w sposób zaślepiony przez pielęgniarkę i/lub lekarza pacjenta. Albo pojedyncza dawka furosemidu (1mg/kg lub 10mg - w zależności od tego, która wartość jest mniejsza) zostanie podana doustnie PO (lub dożylnie [IV], jeśli IV jest obecna), albo placebo o równej objętości. Idealnie byłoby, gdyby dawka interwencyjna została podana jak najwcześniej (niezwłocznie po podjęciu decyzji o przyjęciu i uzyskaniu zgody). Późniejsze pobieranie tych danych będzie wykonywane przez personel badawczy. Dane zapisane w arkuszu zbierania danych mogą obejmować: Nasycenie O2/Masa ciała (przed interwencją oraz 2 i 4 godziny po podaniu furosemidu/kontrola), Wiek, Płeć, Wcześniactwo (<32 tygodni ciąży), Historia wentylacji mechanicznej, Historia świszczący oddech/astma, historia stosowania furosemidu, interwencje przed podaniem furosemidu (racemiczna epinefryna, albuterol lub wentylacja nieinwazyjna), stan RSV/grypa, stopień odwodnienia (łagodne/umiarkowane/ciężkie), początek objawów przed segregacją, + /- bezdech, czas od rozpoczęcia wizyty do podania furosemidu i/lub nieinwazyjnego/inwazyjnego wspomagania respiratorem oraz powód przyjęcia na OIOM, jeśli to konieczne.

Uwagi dotyczące wszystkich analiz:

Wszystkie analizy będą przeprowadzane zgodnie z zasadą intencji leczenia; pacjenci zostaną przeanalizowani zgodnie z grupami, do których zostali losowo przydzieleni. (Prawdopodobne jest jednak, że zamiar leczenia populacji będzie taki sam, jak populacji zgodnej z protokołem).

Podstawowe analizy zostaną przeprowadzone dla wszystkich pacjentów. Sposób podania furosemidu (IV vs. PO) nie zostanie uwzględniony w analizie, ponieważ celem badania jest zbadanie działania furosemidu niezależnie od sposobu podania. Randomizacja zostanie rozwarstwiona według sposobu dostawy, tak aby rozkład sposobu dostawy był taki sam dla obu grup terapeutycznych. Analizy drugorzędowych podgrup zostaną przeprowadzone, analizując każdy sposób dostawy (IV, PO), oddzielnie. Te drugorzędne analizy podgrup będą takie same jak podstawowe analizy.

Analizy dla określonych celów:

1. Związek między grupami leczonymi (furosemid) i kontrolnymi (placebo) zostanie porównany przy użyciu testu chi-kwadrat dla kategorycznych wyników (25% zmniejszenie częstości oddechów, intubacja itp.).

Procentowa zmiana częstości oddechów zostanie porównana przy użyciu testu t dla dwóch próbek. Jeśli zwykłe założenia wymagane dla testu t nie są spełnione, zostanie zastosowana odpowiednia transformacja lub odpowiedni test nieparametryczny (test Manna-Whitneya).

Długość pobytu (LOS) zostanie porównana za pomocą testu Manna-Whitneya. W przypadku, gdy nie wszyscy uczestnicy będą objęci obserwacją aż do wypisu ze szpitala (śmiertelność wewnątrzszpitalna, niewypisanie do końca okresu badania), zastosowane zostaną metody przeżycia (LOS zostanie oszacowany metodą limitu produktu, a grupy leczone zostaną porównane za pomocą testu log-rank).

Uzasadnienie wielkości próbki:

Na podstawie doświadczenia klinicznego uważamy, że u bardzo niewielu pacjentów przyjętych z zapaleniem oskrzelików wystąpi odpowiedź (zgodnie z opisem w głównym wyniku: zmniejszenie częstości oddechów o 25% lub więcej lub powrót do częstości oddechów odpowiedniej dla ich wieku), po 2 godzinach od podania placebo. Ostrożnie przyjmuje się, że odpowiedź na placebo nie będzie wyższa niż 5%. Uważa się, że odsetek odpowiedzi o znaczeniu klinicznym wyniósłby 25% pacjentów po 2 godzinach od podania furosemidu. Proponowana wielkość próby 49 osób na grupę da 80% mocy wykrycia takiej różnicy za pomocą testu chi-kwadrat z poziomem istotności 0,05.

Uzasadnienie wyników klinicznych:

Biorąc pod uwagę przemijający charakter zapalenia oskrzelików, ze względu na typowe objawy, poszukiwane jest leczenie szczytowe. Wraz z okresem półtrwania furosemidu wynoszącym około 6 godzin, może istnieć korelacja między dziećmi zaintubowanymi (niewydolność oddechowa) lub nie, w odniesieniu do czasu podania furosemidu. Dwadzieścia cztery godziny to rozsądny okres obserwacji skorelowany z interwencją. Intubacja poza tym punktem czasowym może wnioskować, że podobne leczenie furosemidem było uzasadnione ze względu na chorobę.