Engångsdos furosemid för att förbättra andningsbesvär vid måttlig till svår bronkiolit

Randomisering och blindning:

Försökspersonerna kommer att tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 till antingen furosemid eller placebo. Biostatistikenheten kommer att utveckla en randomiseringsprocedur med en permuterad blockdesign. Randomiseringen kommer att stratifieras efter leveranssätt av furosemid: IV eller PO. Blindning kommer att upprätthållas hela tiden under hela studien. Den enda oblindade studiepersonalen kommer att vara apoteksavdelningen som kommer att dispensera antingen placebo eller furosemid till varje patient. Blindningen kommer endast att brytas vid allergisk reaktion, i vilket fall en pediatriskt behandlande läkare, som inte är involverad i studien (utsedd före studiestart) kommer att meddelas om att få tillgång till den patientens ingripande. Om en sådan händelse skulle inträffa kommer primärutredaren och IRB att meddelas via e-post/telefon, och en negativ händelse kommer att dokumenteras.

Material/metoder:

Alla patienter i åldern 0-4 år med primärdiagnos bronkiolit vid bedömning av akutmottagningen kommer att utvärderas för inkludering för studie. Målet för patientrekrytering är 100 patienter, vilket krävs för att uppnå statistisk signifikans (se nedan). Eftersom denna studie fokuserar på måttliga (intagna) till svåra (som kräver mekanisk ventilation) patienter med bronkiolit, skulle ytterligare dokumentation kompletteras på ett datainsamlingsblad. Randomisering kommer att ske efter samtycke till studier. I samarbete med Biostatistics Unit kommer patienter att slumpmässigt tilldelas i förhållandet 1:1 till antingen furosemid eller placebo. Det kommer att finnas en randomiseringsprocedur som använder en permuterad blockdesign. Randomiseringen kommer att stratifieras efter sätt att leverera intervention: IV eller PO. Motsvarande intervention (placebo eller furosemid) kommer sedan att dispenseras av apoteket för administrering på ett förblindat sätt av patientens sjuksköterska och/eller läkare. Antingen en engångsdos furosemid (1 mg/kg eller 10 mg - beroende på vilket som är mindre) kommer att administreras oralt PO (eller intravenöst [IV] om IV är närvarande), eller en placebo med samma volym. Idealiskt kommer interventionsdosen att administreras så tidigt som möjligt (omedelbart efter att beslut om intagning fattats och samtycke erhållits). Efterföljande hämtning av dessa data kommer att göras av studiepersonal. Data som registreras på datainsamlingsbladet kan inkludera: O2-mättnad/vikt (för-intervention och 2 och 4 timmar efter furosemid/kontroll), ålder, kön, prematuritet (<32 veckors graviditet), historia av mekanisk ventilation, historia av väsande andning/astma, anamnes på furosemidanvändning, ingrepp före furosemid (racemisk adrenalin, albuterol eller icke-invasiv ventilation), RSV/influensastatus, grad av uttorkning (lindrig/måttlig/svår), symptomdebut före triage, + /- apné, tidpunkt från inledande av besök till administrering av furosemid och/eller icke-invasivt/invasivt respiratorstöd, och skäl för inläggning på ICU vid behov.

Överväganden för alla analyser:

Alla analyser kommer att utföras enligt principen avsikt att behandla; patienter kommer att analyseras enligt de grupper som de randomiserades till. (Det är dock troligt att avsikten att behandla populationen kommer att vara densamma som populationen per protokoll.)

De primära analyserna kommer att genomföras för alla patienter. Tillförselsätt av furosemid (IV vs. PO) kommer inte att ingå i analysen, eftersom syftet med studien är att undersöka effekterna av furosemid, oavsett leveranssätt. Randomisering kommer att stratifieras efter leveranssätt, så att fördelningen av leveranssätt blir densamma för de två behandlingsgrupperna. Sekundära undergruppsanalyser kommer att utföras för att analysera varje leveranssätt (IV, PO), separat. Dessa sekundära undergruppsanalyser kommer att vara desamma som de primära analyserna.

Analyser för specifika syften:

1. Sambandet mellan behandling (furosemid) och kontroll (placebo) grupper kommer att jämföras med hjälp av chi-kvadrattestet för de kategoriska resultaten (25% minskning av andningsfrekvens, intubation, etc).

Procentuell förändring i andningsfrekvens kommer att jämföras med två prover t-test. Om de vanliga antagandena som krävs för t-testet inte uppfylls, kommer antingen en lämplig transformation eller ett lämpligt icke-parametriskt test (Mann-Whitney-testet) att användas.

Vistelsens längd (LOS) kommer att jämföras med Mann-Whitney-testet. I händelse av att inte alla deltagare följs fram till utskrivning från sjukhuset (dödlighet på sjukhus, inte utskriven vid slutet av studieperioden), kommer överlevnadsmetoder att användas (LOS kommer att uppskattas med hjälp av produktgränsmetoden och behandlingsgrupperna kommer att jämföras med log-rank test).

Motivering för provstorlek:

Baserat på klinisk erfarenhet tror vi att mycket få patienter som läggs in med bronkiolit kommer att få ett svar (som beskrivs i det primära resultatet: en minskning av andningsfrekvensen med 25 % eller mer, eller en återgång till sin åldersrelaterade andningsfrekvens), 2 timmar efter administrering av placebo. För att vara konservativ antas det att responsen på placebo inte kommer att vara högre än 5 %. Man tror att en kliniskt meningsfull svarsfrekvens skulle vara 25 % av patienterna 2 timmar efter administrering av furosemid. Den föreslagna provstorleken på 49 försökspersoner per grupp kommer att ge 80 % kraft för att upptäcka en sådan skillnad med hjälp av ett chi-kvadrattest med en signifikansnivå på 0,05.

Motivering för kliniska resultat:

Med tanke på bronkiolits övergående karaktär eftersträvas symtom typiskt sett toppbehandling. Tillsammans med furosemids halveringstid på cirka 6 timmar, kan det finnas ett samband mellan de barn som intuberades (andningssvikt) eller inte, eftersom det hänför sig till när furosemid gavs. Tjugofyra timmar är en rimlig observationsperiod för att korrelera med interventionen. Intubation efter den tidpunkten kan dra slutsatsen att liknande behandlingar av furosemid var motiverade med tanke på sjukdomen.