Singola dose di furosemide per migliorare l'insufficienza respiratoria nella bronchiolite da moderata a grave

Randomizzazione e accecamento:

I soggetti verranno assegnati in modo casuale con un rapporto 1: 1 a furosemide o placebo. L'Unità di Biostatistica svilupperà una procedura di randomizzazione utilizzando un disegno a blocchi permutati. La randomizzazione sarà stratificata per modalità di somministrazione della furosemide: IV o PO. L'accecamento sarà mantenuto in ogni momento durante lo studio. L'unico personale dello studio non cieco sarà il dipartimento di farmacia che somministrerà a ciascun paziente il placebo o la furosemide. L'accecamento verrà interrotto solo in caso di reazione allergica, nel qual caso un medico pediatrico curante, non coinvolto nello studio (designato prima dell'inizio dello studio) sarà avvisato di accedere all'intervento di quel paziente. Se si dovesse verificare un tale evento, lo sperimentatore principale e l'IRB saranno informati via e-mail/telefono e verrà documentato un evento avverso.

Materiali / Metodi:

Tutti i pazienti di età compresa tra 0 e 4 anni con diagnosi primaria di bronchiolite su valutazione da parte del Pronto Soccorso saranno valutati per l'inclusione nello studio. L'obiettivo di arruolamento dei pazienti è di 100 pazienti, che è necessario per raggiungere la significatività statistica (vedi sotto). Poiché questo studio si concentra su pazienti con bronchiolite da moderata (ricoverata) a grave (che richiedono ventilazione meccanica), ulteriore documentazione verrebbe completata su un foglio di raccolta dati. La randomizzazione avverrà al momento del consenso allo studio. In collaborazione con l'Unità di Biostatistica, i pazienti saranno assegnati in modo casuale con un rapporto 1:1 a furosemide o placebo. Ci sarà una procedura di randomizzazione utilizzando un disegno a blocchi permutati. La randomizzazione sarà stratificata per modalità di consegna dell'intervento: IV o PO. L'intervento corrispondente (placebo o furosemide) verrà quindi dispensato dalla farmacia per la somministrazione in cieco da parte dell'infermiere e/o del medico del paziente. O una singola dose di furosemide (1 mg/kg o 10 mg - a seconda di quale sia inferiore) verrà somministrata per via orale PO (o per via endovenosa [IV] se IV è presente), o un placebo di uguale volume. Idealmente, la dose di intervento verrà somministrata il prima possibile (immediatamente dopo che è stata presa la decisione di ricovero e ottenuto il consenso). Il successivo recupero di tali dati sarà effettuato dal personale dello studio. I dati registrati sulla scheda di raccolta dati possono includere: Saturazione O2/Peso (pre-intervento e 2 e 4 ore post-furosemide/controllo), età, sesso, prematurità (<32 settimane di gestazione), anamnesi di ventilazione meccanica, anamnesi di respiro sibilante/asma, anamnesi di uso di furosemide, interventi precedenti alla furosemide (epinefrina racemica, salbutamolo o ventilazione non invasiva), stato di RSV/influenza, grado di disidratazione (lieve/moderato/grave), insorgenza dei sintomi prima del triage, + /- apnea, tempo dall'inizio della visita fino alla somministrazione di furosemide e/o supporto ventilatorio non invasivo/invasivo e motivo del ricovero in terapia intensiva, se necessario.

Considerazioni per tutte le analisi:

Tutte le analisi saranno effettuate secondo il principio dell'intenzione di trattare; i pazienti saranno analizzati in base ai gruppi a cui sono stati randomizzati. (Tuttavia, è probabile che l'intenzione di trattare la popolazione sia la stessa della popolazione per protocollo.)

Le analisi primarie saranno effettuate per tutti i pazienti. La modalità di somministrazione della furosemide (IV vs. PO) non sarà inclusa nell'analisi, poiché lo scopo dello studio è esaminare gli effetti della furosemide, indipendentemente dalla modalità di somministrazione. La randomizzazione sarà stratificata per modalità di consegna, in modo che la distribuzione della modalità di consegna sia la stessa per i due gruppi di trattamento. Le analisi dei sottogruppi secondari verranno eseguite analizzando ciascuna modalità di consegna (IV, PO), separatamente. Queste analisi di sottogruppi secondari saranno le stesse delle analisi primarie.

Analisi per Obiettivi Specifici:

1. L'associazione tra i gruppi di trattamento (furosemide) e di controllo (placebo) sarà confrontata utilizzando il test chi-quadrato per i risultati categorici (diminuzione del 25% della frequenza respiratoria, intubazione, ecc.).

La variazione percentuale della frequenza respiratoria verrà confrontata utilizzando il t-test a due campioni. Se le solite assunzioni richieste per il test t non sono soddisfatte, verrà utilizzata una trasformazione adeguata o un test non parametrico appropriato (il test di Mann-Whitney).

La durata del soggiorno (LOS) sarà confrontata utilizzando il test di Mann-Whitney. Nel caso in cui non tutti i partecipanti siano seguiti fino alla dimissione dall'ospedale (mortalità intraospedaliera, non dimessi entro la fine del periodo di studio), verranno utilizzati metodi di sopravvivenza (la LOS sarà stimata utilizzando il metodo del limite del prodotto e i gruppi di trattamento sarà confrontato utilizzando il log-rank test).

Giustificazione della dimensione del campione:

Sulla base dell'esperienza clinica, riteniamo che pochissimi pazienti ricoverati con bronchiolite avranno una risposta (come descritto nell'outcome primario: una diminuzione della frequenza respiratoria del 25% o più, o un ritorno alla frequenza respiratoria appropriata alla loro età), 2 ore dopo la somministrazione del placebo. Per essere prudenti, si presume che la risposta al placebo non sarà superiore al 5%. Si ritiene che un tasso di risposta clinicamente significativo sarebbe del 25% dei pazienti 2 ore dopo la somministrazione di furosemide. La dimensione del campione proposta di 49 soggetti per gruppo produrrà l'80% di potenza per rilevare tale differenza utilizzando un test del chi-quadrato con un livello di significatività di 0,05.

Giustificazione dei risultati clinici:

Data la natura transitoria della bronchiolite, come sintomi tipicamente si cerca il trattamento di punta. Insieme all'emivita della furosemide di circa 6 ore, potrebbe esserci una correlazione tracciata tra quei bambini intubati (insufficienza respiratoria) o meno, poiché si riferisce a quando è stata somministrata la furosemide. Ventiquattro ore sono un ragionevole periodo di osservazione da correlare all'intervento. L'intubazione oltre quel punto temporale può dedurre che trattamenti simili di furosemide erano giustificati data la malattia.