Enkele dosis furosemide om ademhalingsproblemen te verbeteren bij matige tot ernstige bronchiolitis

Randomisatie en verblinding:

Proefpersonen worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan furosemide of placebo. De Eenheid Biostatistiek zal een randomisatieprocedure ontwikkelen met behulp van een gepermuteerd blokontwerp. De randomisatie zal worden gestratificeerd op wijze van toediening van furosemide: IV of PO. Tijdens het onderzoek zal de blindering te allen tijde worden gehandhaafd. Het enige niet-geblindeerde onderzoekspersoneel zal de apotheekafdeling zijn die aan elke patiënt een placebo of furosemide zal verstrekken. Blindering wordt alleen verbroken in het geval van een allergische reactie, in welk geval een pediatrische behandelend arts, die niet betrokken is bij de studie (aangewezen voorafgaand aan de start van de studie), op de hoogte wordt gebracht om toegang te krijgen tot de tussenkomst van die patiënt. Als een dergelijke gebeurtenis zich voordoet, worden de hoofdonderzoeker en de IRB per e-mail/telefoon op de hoogte gebracht en wordt een ongewenst voorval gedocumenteerd.

Materialen / Methoden:

Alle patiënten van 0-4 jaar oud met primaire diagnose van bronchiolitis na beoordeling door de afdeling spoedeisende hulp zullen worden geëvalueerd voor opname in het onderzoek. De beoogde patiënteninschrijving is 100 patiënten, wat nodig is om statistische significantie te bereiken (zie hieronder). Aangezien deze studie zich richt op matige (toegelaten) tot ernstige (die mechanische beademing nodig hebben) patiënten met bronchiolitis, zou verdere documentatie moeten worden ingevuld op een gegevensverzamelingsblad. Randomisatie vindt plaats na toestemming voor onderzoek. In samenwerking met de Biostatistics Unit zullen patiënten willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 1:1 aan furosemide of placebo. Er zal een randomisatieprocedure zijn met behulp van een gepermuteerd blokontwerp. De randomisatie zal worden gestratificeerd naar wijze van levering van interventie: IV of PO. De overeenkomstige interventie (placebo of furosemide) wordt vervolgens door de apotheek verstrekt voor blinde toediening door de verpleegkundige en/of arts van de patiënt. Ofwel een enkele dosis furosemide (1 mg/kg of 10 mg - afhankelijk van wat het laagste is) wordt oraal oraal toegediend (of intraveneus [IV] als IV aanwezig is), of een placebo met een gelijk volume. Idealiter wordt de interventiedosis zo snel mogelijk toegediend (onmiddellijk nadat de opnamebeslissing is genomen en toestemming is verkregen). Het daaropvolgende ophalen van die gegevens zal worden gedaan door onderzoekspersoneel. Op het gegevensverzamelingsblad geregistreerde gegevens kunnen zijn: O2-saturatie/gewicht (vóór de interventie en 2 en 4 uur na furosemide/controle), leeftijd, geslacht, vroeggeboorte (<32 weken zwangerschap), geschiedenis van mechanische beademing, geschiedenis van piepende ademhaling / astma, geschiedenis van gebruik van furosemide, interventies voorafgaand aan furosemide (racemisch epinefrine, albuterol of niet-invasieve beademing), RSV / Influenza-status, mate van uitdroging (licht / matig / ernstig), aanvang van symptomen voorafgaand aan triage, + /- apneu, timing vanaf het begin van het bezoek tot toediening van furosemide en/of niet-invasieve/invasieve beademingsondersteuning, en reden voor opname op de IC indien nodig.

Overwegingen voor alle analyses:

Alle analyses worden uitgevoerd volgens het 'intent to treat'-principe; patiënten zullen worden geanalyseerd volgens de groepen waarin ze zijn gerandomiseerd. (Het is echter waarschijnlijk dat de intentie om de populatie te behandelen hetzelfde zal zijn als de populatie volgens het protocol.)

De primaire analyses worden uitgevoerd voor alle patiënten. Wijze van toediening van furosemide (IV versus PO) zal niet in de analyse worden opgenomen, aangezien het doel van het onderzoek is om de effecten van furosemide te onderzoeken, ongeacht de wijze van toediening. De randomisatie zal worden gestratificeerd naar wijze van toediening, zodat de verdeling van de wijze van toediening hetzelfde zal zijn voor de twee behandelingsgroepen. Secundaire subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd waarbij elke leveringswijze (IV, PO) afzonderlijk wordt geanalyseerd. Deze secundaire subgroepanalyses zullen dezelfde zijn als de primaire analyses.

Analyses voor specifieke doelen:

1. De associatie tussen behandelings- (furosemide) en controlegroepen (placebo) zal worden vergeleken met behulp van de chikwadraattoets voor de categorische uitkomsten (25% afname van de ademhalingsfrequentie, intubatie, enz.).

Percentage verandering in ademhalingsfrequentie zal worden vergeleken met behulp van de two-sample t-test. Als niet aan de gebruikelijke aannames voor de t-toets wordt voldaan, wordt ofwel een geschikte transformatie of een geschikte niet-parametrische toets (de Mann-Whitney-toets) gebruikt.

De verblijfsduur (LOS) wordt vergeleken met behulp van de Mann-Whitney-test. In het geval dat niet alle deelnemers worden gevolgd tot ontslag uit het ziekenhuis (sterfte in het ziekenhuis, niet ontslagen aan het einde van de studieperiode), zullen overlevingsmethoden worden gebruikt (LOS zal worden geschat met behulp van de productlimietmethode en de behandelingsgroepen zal worden vergeleken met behulp van de log-rank-test).

Steekproefgrootte Rechtvaardiging:

Op basis van klinische ervaring zijn wij van mening dat zeer weinig patiënten die worden opgenomen met bronchiolitis een respons zullen vertonen (zoals beschreven in de primaire uitkomstmaat: een afname van de ademhalingsfrequentie van 25% of meer, of een terugkeer naar de voor de leeftijd geschikte ademhalingsfrequentie), 2 uur na toediening van placebo. Om voorzichtig te zijn, wordt aangenomen dat de respons op placebo niet hoger zal zijn dan 5%. Er wordt aangenomen dat 2 uur na toediening van furosemide een klinisch betekenisvolle respons bij 25% van de patiënten zou zijn. De voorgestelde steekproefomvang van 49 proefpersonen per groep zal 80% vermogen opleveren om een ​​dergelijk verschil te detecteren met behulp van een chikwadraattoets met een significantieniveau van 0,05.

Rechtvaardiging klinische resultaten:

Gezien de voorbijgaande aard van bronchiolitis, wordt, aangezien de symptomen typisch een piekbehandeling zijn, gezocht. Samen met de halfwaardetijd van furosemide van ongeveer 6 uur, kan er een verband worden gelegd tussen kinderen die wel of niet zijn geïntubeerd (respiratoire insufficiëntie), aangezien het verband houdt met wanneer furosemide werd gegeven. Vierentwintig uur is een redelijke observatieperiode om te correleren met de interventie. Intubatie na dat tijdstip kan tot gevolg hebben dat vergelijkbare behandelingen met furosemide gerechtvaardigd waren gezien de ziekte.