Defectos de oxidación de ácidos grasos y sensibilidad a la insulina

El objetivo general de esta propuesta es investigar los efectos de la oxidación desordenada de ácidos grasos mitocondriales sobre la resistencia a la insulina en humanos. La disfunción mitocondrial se ha implicado en el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 durante la ingesta excesiva de grasas en la dieta y por una mayor liberación de ácidos grasos libres endógenos, como ocurre en la obesidad. Sin embargo, existe controversia sobre si esta resistencia a la insulina se debe a defectos intrínsecos en la utilización de la energía mitocondrial o a anormalidades que resultan del exceso de flujo de ácidos grasos libres, así como el papel que juega la acumulación subsiguiente de intermediarios metabólicos celulares en la alteración de la señalización de la insulina.

Para abordar estas controversias, los investigadores estudiarán una población única de pacientes con defectos hereditarios en cada una de las tres enzimas mitocondriales en la vía de oxidación de ácidos grasos: 1) acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD); 2) proteína trifuncional (TFP, que incluye 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD)); y 3) acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD). Estas proteínas son necesarias para la oxidación de ácidos grasos secuencialmente más cortos. Los investigadores probarán la hipótesis de que los defectos intrínsecos en la función mitocondrial que involucran la oxidación de ácidos grasos de cadena larga, pero no de cadena media, son suficientes para prevenir la resistencia a la insulina inducida por intralípidos.