Difetti di ossidazione degli acidi grassi e sensibilità all'insulina

L'obiettivo generale di questa proposta è studiare gli effetti dell'ossidazione disordinata degli acidi grassi mitocondriali sulla resistenza all'insulina negli esseri umani. La disfunzione mitocondriale è stata implicata nello sviluppo dell'insulino-resistenza e del diabete di tipo 2 durante l'eccessiva assunzione di grassi nella dieta e dall'aumentato rilascio di acidi grassi liberi endogeni, come accade nell'obesità. Esiste controversia, tuttavia, sul fatto che questa insulino-resistenza derivi da difetti intrinseci nell'utilizzo dell'energia mitocondriale o da anomalie derivanti dall'eccesso di flusso di acidi grassi liberi, nonché sul ruolo che il successivo accumulo di intermedi metabolici cellulari gioca nella segnalazione di insulina compromessa.

Per affrontare queste controversie, i ricercatori studieranno una popolazione unica di pazienti con difetti ereditari in ciascuno dei tre enzimi mitocondriali nella via di ossidazione degli acidi grassi: 1) acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD); 2) proteina trifunzionale (TFP, che comprende la 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD)); e 3) acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD). Queste proteine ​​sono necessarie per l'ossidazione di acidi grassi sequenzialmente più corti. I ricercatori verificheranno l'ipotesi che i difetti intrinseci nella funzione mitocondriale che comportano l'ossidazione degli acidi grassi a catena lunga, ma non a catena media, siano sufficienti per prevenire la resistenza all'insulina indotta da intralipidi.