Fettsyraoxidationsdefekter och insulinkänslighet

Det övergripande målet med detta förslag är att undersöka effekterna av oordnad mitokondriell fettsyraoxidation på insulinresistens hos människor. Mitokondriell dysfunktion har varit inblandad i utvecklingen av insulinresistens och typ 2-diabetes under överskott av fettintag i kosten och från ökad frisättning av endogena fria fettsyror, såsom förekommer vid fetma. Det finns dock kontroverser om huruvida denna insulinresistens är ett resultat av inneboende defekter i mitokondriell energianvändning eller från abnormiteter som är ett resultat av överskott av fri fettsyraflöde, såväl som den roll som efterföljande ackumulering av cellulära metaboliska intermediärer spelar i försämrad insulinsignalering.

För att ta itu med dessa kontroverser kommer utredarna att studera en unik population av patienter med ärftliga defekter i var och en av de tre mitokondriella enzymerna i fettsyraoxidationsvägen: 1) mycket långkedjigt acyl-CoA-dehydrogenas (VLCAD); 2) trifunktionellt protein (TFP, vilket inkluderar långkedjigt 3-hydroxiacyl-CoA-dehydrogenas (LCHAD)); och 3) medelkedjigt acyl-CoA-dehydrogenas (MCAD). Dessa proteiner krävs för oxidation av sekventiellt kortare fettsyror. Utredarna kommer att testa hypotesen att inneboende defekter i mitokondriell funktion som involverar oxidation av långkedjiga, men inte medelkedjiga, fettsyror är tillräckliga för att förhindra intralipid-inducerad insulinresistens.