Fettsäureoxidationsdefekte und Insulinsensitivität

Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags ist es, die Auswirkungen einer gestörten mitochondrialen Fettsäureoxidation auf die Insulinresistenz beim Menschen zu untersuchen. Mitochondriale Dysfunktion wurde mit der Entwicklung von Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes während einer übermäßigen Aufnahme von Nahrungsfett und einer erhöhten Freisetzung von endogenen freien Fettsäuren in Verbindung gebracht, wie sie beispielsweise bei Fettleibigkeit auftritt. Es besteht jedoch eine Kontroverse darüber, ob diese Insulinresistenz auf intrinsische Defekte in der mitochondrialen Energienutzung oder auf Anomalien zurückzuführen ist, die aus einem übermäßigen Fluss freier Fettsäuren resultieren, sowie die Rolle, die die anschließende Akkumulation von zellulären Stoffwechselzwischenprodukten bei der beeinträchtigten Insulinsignalisierung spielt.

Um diese Kontroversen anzugehen, werden die Forscher eine einzigartige Population von Patienten mit vererbten Defekten in jedem der drei mitochondrialen Enzyme im Fettsäureoxidationsweg untersuchen: 1) sehr langkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD); 2) trifunktionelles Protein (TFP, das langkettige 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) umfasst); und 3) mittelkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD). Diese Proteine ​​werden für die Oxidation von sequentiell kürzeren Fettsäuren benötigt. Die Forscher werden die Hypothese testen, dass intrinsische Defekte in der mitochondrialen Funktion, die eine Oxidation von langkettigen, aber nicht von mittelkettigen Fettsäuren umfassen, ausreichen, um eine Intralipid-induzierte Insulinresistenz zu verhindern.