Defeitos de Oxidação de Ácidos Graxos e Sensibilidade à Insulina

O objetivo geral desta proposta é investigar os efeitos da oxidação desordenada de ácidos graxos mitocondriais na resistência à insulina em humanos. A disfunção mitocondrial tem sido implicada no desenvolvimento de resistência à insulina e diabetes tipo 2 durante a ingestão excessiva de gordura na dieta e do aumento da liberação de ácidos graxos livres endógenos, como ocorre na obesidade. Existe controvérsia, no entanto, se essa resistência à insulina resulta de defeitos intrínsecos na utilização de energia mitocondrial ou de anormalidades resultantes do excesso de fluxo de ácidos graxos livres, bem como o papel que o acúmulo subsequente de intermediários metabólicos celulares desempenha na sinalização de insulina prejudicada.

Para resolver essas controvérsias, os pesquisadores estudarão uma população única de pacientes com defeitos hereditários em cada uma das três enzimas mitocondriais na via de oxidação de ácidos graxos: 1) acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD); 2) proteína trifuncional (TFP, que inclui 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD)); e 3) acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD). Essas proteínas são necessárias para a oxidação de ácidos graxos sequencialmente mais curtos. Os pesquisadores testarão a hipótese de que defeitos intrínsecos na função mitocondrial envolvendo a oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, mas não de cadeia média, são suficientes para prevenir a resistência à insulina induzida por intralipídeos.