Vetzuuroxidatiedefecten en insulinegevoeligheid

Het algemene doel van dit voorstel is om de effecten van ongeordende mitochondriale vetzuuroxidatie op insulineresistentie bij mensen te onderzoeken. Mitochondriale disfunctie is betrokken bij de ontwikkeling van insulineresistentie en diabetes type 2 tijdens een overmatige inname van vet via de voeding en door een verhoogde afgifte van endogene vrije vetzuren, zoals voorkomt bij obesitas. Er bestaat echter controverse over de vraag of deze insulineresistentie het gevolg is van intrinsieke defecten in het gebruik van mitochondriale energie of van afwijkingen die het gevolg zijn van een overmatige flux van vrije vetzuren, evenals de rol die daaropvolgende accumulatie van cellulaire metabolische tussenproducten speelt bij verminderde insulinesignalering.

Om deze controverses aan te pakken, zullen de onderzoekers een unieke populatie van patiënten bestuderen met erfelijke defecten in elk van de drie mitochondriale enzymen in de vetzuuroxidatieroute: 1) acyl-CoA-dehydrogenase met zeer lange keten (VLCAD); 2) trifunctioneel eiwit (TFP, waaronder 3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase met lange keten (LCHAD)); en 3) acyl-CoA-dehydrogenase met gemiddelde keten (MCAD). Deze eiwitten zijn nodig voor de oxidatie van opeenvolgende kortere vetzuren. De onderzoekers zullen de hypothese testen dat intrinsieke defecten in de mitochondriale functie waarbij oxidatie van langketenige, maar niet middellangeketenvetzuren betrokken zijn, voldoende zijn om door intralipiden geïnduceerde insulineresistentie te voorkomen.