Ibrutinib como agente inmunomodulador para pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma de linfocitos pequeños asintomáticos, de alto riesgo CLL/SLL

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (SLL) identificados histológicamente según la definición de la clasificación de neoplasias hematopoyéticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

• Las células de CLL/SLL deben demostrar una o más de las siguientes características genómicas de alto riesgo:

  • Del17p13.1 (proteína tumoral p53 [TP53]) detectada por hibridación fluorescente in situ (FISH)
  • Del11q22.3 ataxia telangiectasia mutada (ATM) detectada por FISH
  • Cariotipo complejo (>= 3 anomalías citogenéticas en el cariotipo estimulado)
  • Cadena pesada de región variable de inmunoglobulina no mutada (IgVH) (>= 98 % de homología de secuencia en comparación con la secuencia de la línea germinal)
  • Hipometilación del promotor del gen de la proteína quinasa 70kDa (ZAP-70) asociada a la cadena zeta (TCR) < 20 %
• No se permite ningún tratamiento previo para la CLL/SLL, incluidas la quimioterapia y/o la radioterapia.
• Esperanza de vida estimada de más de 24 meses
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total = < 1.5X límite superior normal (ULN) a menos que sea secundario a la enfermedad de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina sérica = < 2 md/dL o aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) > 50 ml/min/área de superficie corporal (BSA)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Capaz de tragar cápsulas sin dificultad y sin antecedentes de síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o intestino delgado o colitis ulcerosa activa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa
• Sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes - sin menstruación durante >= 1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral); las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio
• Sujetos masculinos y femeninos que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) durante el período de terapia y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de consenso para iniciar el tratamiento de su LLC:

  • Esplenomegalia sintomática progresiva y/o linfadenopatía identificada por examen físico
  • Anemia (< 11 g/dl) o trombocitopenia (< 100 000/ul) por afectación de la médula ósea
  • Presencia de pérdida de peso involuntaria > 10% en los 6 meses anteriores
  • Fatiga de grado >= 3 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
  • Fiebre > 100.5°F o sudores nocturnos durante > 2 semanas sin evidencia de infección
• Pacientes que hayan recibido algún tratamiento para su CLL/SLL, incluidos, entre otros, quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia, antes de ingresar al estudio.
• No se permitirá el uso de corticosteroides dentro de las dos semanas previas al estudio, excepto para la terapia de mantenimiento para una enfermedad no maligna; la dosis de la terapia de mantenimiento no puede exceder los 20 mg/día de prednisona o equivalente
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuibles a compuestos de composición química o biológica similar al ibrutinib o a cualquier componente de las vacunas antineumocócica, antigripal y DTaP
• Neoplasia maligna previa, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el médico considere que el sujeto tiene una expectativa de supervivencia de menos de 2 años
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa y/o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., o administración crónica [> 14 días] de > 20 mg/día de prednisona) dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Los pacientes deben suspender el tratamiento con bloqueadores H2 (cimetidina, ranitidina, etc.) antes de comenzar la terapia del protocolo.
• Vacunados con cualquiera de las vacunas planificadas para administración en el ensayo dentro de las 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento en el estudio
• Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó = < 14 días antes de comenzar el tratamiento en el estudio
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Pacientes que requieren tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB); los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción; los que sean PCR positivos serán excluidos
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del ensayo
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Lactando o embarazada
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos)