Ibrutinib als immunmodulierendes Mittel für Patienten mit asymptomatischer chronischer lymphatischer Leukämie mit hohem CLL/SLL-Risiko oder kleinem lymphatischem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch nachgewiesene chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder ein kleines lymphatisches Lymphom (SLL) gemäß der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für hämatopoetische Neoplasien aufweisen

• CLL/SLL-Zellen müssen eines oder mehrere der folgenden Hochrisiko-Genommerkmale aufweisen:

  • Del17p13.1 (Tumorprotein p53 [TP53]), nachgewiesen durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
  • Del11q22.3 Ataxia Teleangiektasie mutiert (ATM), wie durch FISH nachgewiesen
  • Komplexer Karyotyp (>= 3 zytogenetische Anomalien bei stimuliertem Karyotyp)
  • Unmutierte schwere Kette der variablen Region des Immunglobulins (IgVH) (>= 98 % Sequenzhomologie im Vergleich zur Keimbahnsequenz)
  • Zeta-Kette (TCR) assoziierte Proteinkinase 70 kDa (ZAP-70) Genpromotor Hypomethylierung < 20 %
• Keine vorherige Therapie für CLL/SLL, einschließlich Chemotherapie und/oder Strahlentherapie, ist erlaubt
• Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 24 Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Gesamtbilirubin = < 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN), sofern nicht Folge einer Gilbert-Krankheit
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Serum-Kreatinin = < 2 md/dl oder geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min/Körperoberfläche (KOF)
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) (aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Kapseln können ohne Schwierigkeiten geschluckt werden, und kein Malabsorptionssyndrom in der Vorgeschichte, eine Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder eine Resektion des Magens oder Dünndarms oder eine aktive Colitis ulcerosa, eine symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder einen teilweisen oder vollständigen Darmverschluss
• Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation für >= 1 Jahr; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie); Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Männliche und weibliche Probanden, die zustimmen, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (z. B. Kondome, Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessaren [IUPs], sexuelle Abstinenz oder sterilisierter Partner) während der Therapiedauer und für 30 Tage anzuwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Konsenskriterien für den Beginn der Behandlung ihrer CLL erfüllen:

  • Progressive symptomatische Splenomegalie und/oder Lymphadenopathie, festgestellt durch körperliche Untersuchung
  • Anämie (< 11 g/dl) oder Thrombozytopenie (< 100.000/µl) aufgrund einer Beteiligung des Knochenmarks
  • Vorhandensein eines unbeabsichtigten Gewichtsverlusts > 10 % in den letzten 6 Monaten
  • National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 3 Fatigue
  • Fieber > 100,5 °F oder Nachtschweiß für > 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion
• Patienten, die vor Eintritt in die Studie eine Behandlung für ihre CLL/SLL erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie
• Innerhalb von zwei Wochen vor der Studie ist keine Anwendung von Kortikosteroiden erlaubt, außer zur Erhaltungstherapie bei einer nicht bösartigen Erkrankung; Die Erhaltungsdosis darf 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ibrutinib oder einem Bestandteil von Pneumokokken-, Influenza- und DTaP-Impfstoffen zurückzuführen sind
• Frühere Malignität, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderem Krebs, bei dem der Patient nach Ansicht seines Arztes eine Überlebenserwartung von weniger als 2 Jahren hat
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion und/oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung [> 14 Tage] von > 20 mg/Tag Prednison) innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten müssen die Behandlung mit H2-Blockern (Cimetidin, Ranitidin usw.) vor Beginn der Protokolltherapie abbrechen
• Geimpft mit einem der Impfstoffe, die für die Verabreichung in der Studie innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Behandlung in der Studie geplant sind
• Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und abgeschlossen war = < 14 Tage vor Beginn der Behandlung in der Studie
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten
• Patienten, die eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5-Inhibitor benötigen
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV); Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen vor der Aufnahme ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen; diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte
• Stillend oder schwanger
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen
• Unfähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen) vorzulegen