Ибрутиниб в качестве иммуномодулирующего агента для пациентов с бессимптомным течением ХЛЛ/СЛЛ высокого риска, хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически идентифицированный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) или малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ) в соответствии с классификацией гемопоэтических новообразований Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

• Клетки CLL/SLL должны демонстрировать одну или несколько из следующих геномных особенностей высокого риска:

  • Del17p13.1 (опухолевый белок p53 [TP53]), обнаруженный с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)
  • Del11q22.3 атаксия-телеангиэктазия мутирована (ATM), обнаруженная с помощью FISH
  • Сложный кариотип (>= 3 цитогенетических аномалий на стимулированном кариотипе)
  • Немутированная тяжелая цепь вариабельной области иммуноглобулина (IgVH) (гомология последовательности >= 98% по сравнению с последовательностью зародышевой линии)
  • Гипометилирование промотора гена протеинкиназы 70 кДа, ассоциированной с дзета-цепью (TCR) (ZAP-70) <20%
• Никакая предшествующая терапия ХЛЛ/СЛЛ, включая химиотерапию и/или лучевую терапию, не допускается.
• Предполагаемая продолжительность жизни более 24 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если не является вторичным по отношению к болезни Жильбера.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин сыворотки = < 2 мд/дл или расчетный клиренс креатинина (CrCl) > 50 мл/мин/площадь поверхности тела (ППТ)
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 х ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) < 1,5 х ВГН
• Способность проглатывать капсулы без затруднений и отсутствие в анамнезе синдрома мальабсорбции, заболевания, значительно влияющего на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекции желудка или тонкой кишки, или активного язвенного колита, симптоматического воспалительного заболевания кишечника или частичной или полной кишечной непроходимости
• Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение >= 1 года; ИЛИ гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ билатеральная перевязка маточных труб в анамнезе; ИЛИ билатеральная овариэктомия в анамнезе); субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Субъекты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью (например, презервативы, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], половое воздержание или стерилизованный партнер) в течение периода терапии и в течение 30 дней. после последней дозы исследуемого препарата

Критерий исключения:

• Пациенты, отвечающие любому из следующих согласованных критериев для начала лечения ХЛЛ:

  • Прогрессирующая симптоматическая спленомегалия и/или лимфаденопатия, выявленная при физикальном обследовании
  • Анемия (< 11 г/дл) или тромбоцитопения (< 100 000/мкл) из-за поражения костного мозга
  • Наличие непреднамеренной потери веса > 10% за предшествующие 6 месяцев
  • Общий терминологический критерий нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) степень усталости >= 3
  • Лихорадка > 100,5°F или ночная потливость в течение > 2 недель без признаков инфекции
• Пациенты, которые получали какое-либо лечение ХЛЛ/СЛЛ, включая, помимо прочего, химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию, до включения в исследование.
• Использование кортикостероидов не будет разрешено в течение двух недель до исследования, за исключением поддерживающей терапии незлокачественного заболевания; доза поддерживающей терапии не может превышать 20 мг/сутки преднизолона или эквивалента
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ибрутинибу или любому компоненту пневмококковой, гриппозной и вакцины DTaP.
• Злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением адекватно леченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого, по мнению его или ее врача, субъект имеет ожидаемую выживаемость менее 2 лет.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию и/или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до рандомизации
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин А, такролимус и т. д. или длительное введение [> 14 дней] > 20 мг/сут преднизолона) в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты должны прекратить лечение Н2-блокаторами (циметидин, ранитидин и др.) до начала терапии по протоколу.
• Вакцинация любой из вакцин, запланированных для введения в исследовании, в течение 8 недель после начала лечения в рамках исследования.
• Недавняя инфекция, требующая системного лечения, которое было завершено = < 14 дней до начала лечения в исследовании
• Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К
• Пациенты, которым требуется лечение сильным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4/5.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активной инфекции вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ); пациенты с положительным результатом на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед включением в исследование; те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены
• Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследования
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
• Кормящие или беременные
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования
• Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности)