Az ibrutinib, mint immunmoduláló szer tünetmentes, magas kockázatú CLL/SLL kockázatú krónikus limfocitás leukémiában vagy kis limfocitás limfómában szenvedő betegek számára

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag azonosított krónikus limfocitás leukémiával (CLL) vagy kis limfocitás limfómával (SLL) kell rendelkezniük, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) hematopoietikus daganatok osztályozása szerint.

• A CLL/SLL sejteknek a következő nagy kockázatú genomi jellemzők közül egyet vagy többet kell mutatniuk:

  • Del17p13.1 (tumor protein p53 [TP53]) fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) kimutatva
  • Del11q22.3 ataxia telangiectasia mutált (ATM) a FISH szerint
  • Komplex kariotípus (>= 3 citogenetikai rendellenesség a stimulált kariotípuson)
  • Nem mutált immunglobulin variábilis régió nehéz lánc (IgVH) (>= 98% szekvencia homológia a csíravonal szekvenciához képest)
  • Zéta-lánchoz (TCR) társult protein kináz 70 kDa (ZAP-70) gén promóter hipometilációja < 20%
• A CLL/SLL előzetes kezelése, beleértve a kemoterápiát és/vagy sugárterápiát, nem megengedett
• A becsült élettartam több mint 24 hónap
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Összes bilirubin = a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese, kivéve, ha Gilbert-kór másodlagos.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normál intézményi felső határának 2,5-szerese
• Szérum kreatinin = < 2 md/dl vagy becsült kreatinin clearance (CrCl) > 50 ml/perc/testfelület (BSA)
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 x ULN és parciális tromboplasztin idő (PTT) (aktivált parciális tromboplasztin idő [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Nehézség nélkül képes lenyelni a kapszulákat, és nem fordult elő malabszorpciós szindróma, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy vékonybél reszekciója, vagy aktív vastagbélgyulladás, tüneti gyulladásos bélbetegség vagy részleges vagy teljes bélelzáródás
• Női alanyok, akik nem reproduktív potenciállal rendelkeznek (azaz posztmenopauzás anamnézisben - több mint 1 évig nincs menstruáció; VAGY méheltávolítás; VAGY bilaterális petevezeték-lekötés; VAGY bilaterális peteeltávolítás az anamnézisben); a fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépéskor
• Férfi és női alanyok, akik vállalják, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket (pl. óvszert, implantátumot, injekciót, kombinált orális fogamzásgátlót, egyes méhen belüli eszközöket [IUD], szexuális absztinencia vagy sterilizált partner) alkalmaznak a terápia ideje alatt és 30 napig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi konszenzuskritériumok bármelyikének a CLL kezelésének megkezdéséhez:

  • Progresszív tüneti splenomegalia és/vagy lymphadenopathia fizikális vizsgálattal azonosítva
  • Anémia (< 11g/dl) vagy thrombocytopenia (<100 000/uL) a csontvelő érintettsége miatt
  • Nem szándékos súlyvesztés > 10% az előző 6 hónapban
  • A National Cancer Institute (NCI) általános terminológiai kritériumai a nemkívánatos eseményekre (CTCAE) fokozat >= 3 fáradtság
  • 100,5°F feletti láz vagy éjszakai izzadás több mint 2 hétig fertőzésre utaló jel nélkül
• Azok a betegek, akiknek CLL/SLL-je bármilyen kezelésben részesült, beleértve, de nem kizárólagosan a kemoterápiát, a sugárterápiát vagy az immunterápiát a vizsgálatba való belépés előtt
• A kortikoszteroidok alkalmazása a vizsgálatot megelőző két héten belül nem engedélyezett, kivéve a nem rosszindulatú betegség fenntartó terápiáját; a fenntartó terápia adagja nem haladhatja meg a 20 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű dózist
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Az ibrutinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a pneumococcus-, influenza- és DTaP-vakcinák bármely összetevőjének tulajdonítható allergiás reakciók.
• Korábbi rosszindulatú daganat, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, in situ méhnyakrákot vagy más olyan rákbetegséget, amelyből az alanynak kezelőorvosa szerint 2 évnél rövidebb túlélési elvárása van
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést és/vagy pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Jelenleg aktív, klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, mint például kontrollálatlan aritmia vagy 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint; vagy szívinfarktus, instabil angina vagy akut koszorúér-szindróma a kórelőzményében a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
• Egyidejű szisztémás immunszuppresszáns terápia (pl. ciklosporin A, takrolimusz stb., vagy krónikus adása [> 14 nap] > 20 mg/nap prednizon) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 14 napon belül
• A betegeknek abba kell hagyniuk a H2-blokkolók (cimetidin, ranitidin stb.) kezelését a protokollos kezelés megkezdése előtt
• A vizsgálatban beadásra tervezett vakcinák bármelyikével a vizsgálatban a kezelés megkezdését követő 8 héten belül beoltották
• Szisztémás kezelést igénylő közelmúltbeli fertőzés, amely befejeződött =< 14 nappal a vizsgálatban a kezelés megkezdése előtt
• Warfarin vagy más K-vitamin antagonisták egyidejű alkalmazása
• Olyan betegek, akiknek erős citokróm P450 (CYP) 3A4/5 gátlóval kell kezelni
• Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Humán immunhiány vírus (HIV) vagy hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) által okozott aktív fertőzés anamnézisében; a hepatitis B magantitestre vagy hepatitis B felületi antigénre pozitív betegeknek negatív polimeráz láncreakciót (PCR) kell mutatniuk a felvétel előtt; a PCR pozitívak kizárásra kerülnek
• Nagy műtét a próba megkezdését követő 4 héten belül
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket
• Szoptató vagy terhes
• Nem hajlandó vagy nem tud részt venni az összes szükséges vizsgálati értékelésben és eljárásban
• Képtelen megérteni a vizsgálat célját és kockázatait, és nem tud aláírt és dátummal ellátott informált beleegyezési formanyomtatványt (ICF) és engedélyt adni védett egészségügyi információk felhasználására (a nemzeti és helyi alanyi adatvédelmi szabályozásokkal összhangban)