Ibrutynib jako środek modulujący układ immunologiczny u pacjentów z bezobjawową PBL/SLL wysokiego ryzyka z przewlekłą białaczką limfocytową lub chłoniakiem z małych limfocytów

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć rozpoznaną histologicznie przewlekłą białaczkę limfatyczną (PBL) lub chłoniaka z małych limfocytów (SLL) zgodnie z klasyfikacją nowotworów układu krwiotwórczego Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)

• Komórki CLL/SLL muszą wykazywać jedną lub więcej z następujących cech genomicznych wysokiego ryzyka:

  • Del17p13.1 (białko nowotworowe p53 [TP53]) wykryte przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH)
  • Del11q22.3 zmutowana ataksja-teleangiektazja (ATM) wykryta metodą FISH
  • Złożony kariotyp (>= 3 nieprawidłowości cytogenetyczne w stymulowanym kariotypie)
  • Niezmutowany łańcuch ciężki regionu zmiennego immunoglobuliny (IgVH) (>= 98% homologii sekwencji w porównaniu z sekwencją linii zarodkowej)
  • Kinaza białkowa związana z łańcuchem Zeta (TCR) 70kDa (ZAP-70) promotor genu hipometylacja < 20%
• Nie jest dozwolone wcześniejsze leczenie PBL/SLL, w tym chemioterapia i/lub radioterapia
• Szacunkowa długość życia większa niż 24 miesiące
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), chyba że jest wtórna do choroby Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2 md/dl lub szacowany klirens kreatyniny (CrCl) > 50 ml/min/powierzchnię ciała (BSA)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) (czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) < 1,5 x GGN
• Zdolność do połykania kapsułek bez trudności i bez historii zespołu złego wchłaniania, choroby znacząco wpływającej na czynność przewodu pokarmowego lub resekcji żołądka lub jelita cienkiego lub czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, objawowej choroby zapalnej jelit lub częściowej lub całkowitej niedrożności jelit
• Kobiety, które nie są zdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie w wywiadzie – brak miesiączki przez >= 1 rok; LUB histerektomia w wywiadzie; LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie; LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie); kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania
• Mężczyźni i kobiety, którzy zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń (np. prezerwatywy, implanty, iniekcje, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne [IUD], abstynencja seksualna lub sterylizacja partnera) w okresie terapii i przez 30 dni po ostatniej dawce badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych uzgodnionych kryteriów rozpoczęcia leczenia PBL:

  • Postępująca objawowa splenomegalia i (lub) limfadenopatia stwierdzona w badaniu przedmiotowym
  • Niedokrwistość (< 11 g/dl) lub małopłytkowość (< 100 000/ul) z powodu zajęcia szpiku kostnego
  • Obecność niezamierzonej utraty masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień >= 3 zmęczenie
  • Gorączka > 100,5°F lub nocne poty trwające > 2 tygodnie bez oznak infekcji
• Pacjenci, którzy przed włączeniem do badania przeszli jakiekolwiek leczenie PBL/SLL, w tym między innymi chemioterapię, radioterapię lub immunoterapię
• Żadne stosowanie kortykosteroidów nie będzie dozwolone w ciągu dwóch tygodni przed badaniem, z wyjątkiem leczenia podtrzymującego choroby niezłośliwej; dawka w leczeniu podtrzymującym nie może przekraczać 20 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ibrutynibu lub któregokolwiek składnika szczepionek przeciwko pneumokokom, grypie i DTaP
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego nowotworu, w przypadku którego przewidywane przeżycie pacjenta jest krótsze niż 2 lata
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja i/lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna A, takrolimus itp. lub przewlekłe podawanie [> 14 dni] prednizonu w dawce > 20 mg/dobę) w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci muszą przerwać leczenie H2-blokerami (cymetydyną, ranitydyną itp.) przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
• Zaszczepiono którąkolwiek ze szczepionek planowanych do podania w badaniu w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Niedawna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, która została zakończona =< 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K
• Pacjenci wymagający leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4/5
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV); pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania; te, które są dodatnie pod względem PCR, zostaną wykluczone
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Karmiących lub w ciąży
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań
• Niemożność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz dostarczenia podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników)