Ibrutinibe como um agente imunomodulador para pacientes com leucemia linfocítica crônica ou linfoma linfocítico pequeno assintomáticos e de alto risco para LLC/SLL

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter leucemia linfocítica crônica (LLC) ou linfoma linfocítico pequeno (SLL) identificado histologicamente, conforme definido pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de neoplasias hematopoiéticas

• As células LLC/SLL devem demonstrar uma ou mais das seguintes características genômicas de alto risco:

  • Del17p13.1(proteína tumoral p53 [TP53]) conforme detectado por hibridização in-situ fluorescente (FISH)
  • Del11q22.3 ataxia telangiectasia mutada (ATM) detectada por FISH
  • Cariótipo complexo (>= 3 anormalidades citogenéticas no cariótipo estimulado)
  • Cadeia pesada de região variável de imunoglobulina não mutada (IgVH) (>= 98% de homologia de sequência em comparação com a sequência da linha germinativa)
  • Hipometilação do promotor do gene da proteína quinase 70kDa (ZAP-70) associada à cadeia zeta (TCR) < 20%
• Nenhuma terapia anterior para LLC/SLL, incluindo quimioterapia e/ou radioterapia é permitida
• Expectativa de vida estimada de mais de 24 meses
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total =< 1,5X limite superior do normal (LSN), a menos que seja secundária à doença de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5X limite superior institucional do normal
• Creatinina sérica =< 2 md/dL ou depuração de creatinina estimada (CrCl) > 50ml/min/área de superfície corporal (BSA)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) (tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT]) < 1,5 x LSN
• Capaz de engolir cápsulas sem dificuldade e sem histórico de síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerosa ativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa
• Indivíduos do sexo feminino que não têm potencial reprodutivo (ou seja, histórico de pós-menopausa - sem menstruação por >= 1 ano; OU histórico de histerectomia; OU histórico de laqueadura bilateral; OU histórico de ooforectomia bilateral); mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no início do estudo
• Indivíduos do sexo masculino e feminino que concordam em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (por exemplo, preservativos, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência sexual ou parceiro esterilizado) durante o período de terapia e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de consenso para iniciar o tratamento para a LLC:

  • Esplenomegalia sintomática progressiva e/ou linfadenopatia identificada por exame físico
  • Anemia ( < 11g/dL) ou trombocitopenia ( < 100.000/uL) devido ao envolvimento da medula óssea
  • Presença de perda de peso não intencional > 10% nos últimos 6 meses
  • National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >= 3 fadiga
  • Febres > 100,5°F ou suores noturnos por > 2 semanas sem evidência de infecção
• Pacientes que fizeram qualquer tratamento para LLC/SLL, incluindo, entre outros, quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia, antes de entrar no estudo
• Nenhum uso de corticosteroide será permitido dentro de duas semanas antes do estudo, exceto para terapia de manutenção para uma doença não maligna; a dose da terapia de manutenção não pode exceder 20 mg/dia de prednisona ou equivalente
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuíveis a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ibrutinibe ou a qualquer componente das vacinas pneumocócica, influenza e DTaP
• Malignidade anterior, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer do qual o indivíduo é considerado por seu médico como tendo uma expectativa de sobrevida inferior a 2 anos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa e/ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa e atualmente ativa, como arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association; ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da randomização
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc., ou administração crônica [> 14 dias] de > 20mg/dia de prednisona) dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo
• Os pacientes devem descontinuar o tratamento com bloqueadores H2 (cimetidina, ranitidina, etc.) antes de iniciar a terapia de protocolo
• Vacinado com qualquer uma das vacinas planejadas para administração no estudo dentro de 8 semanas após o início do tratamento no estudo
• Infecção recente requerendo tratamento sistêmico que foi concluído =< 14 dias antes de iniciar o tratamento no estudo
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
• Pacientes que necessitam de tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV); os pacientes que são positivos para anticorpo core da hepatite B ou antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição; aqueles que são PCR positivos serão excluídos
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do estudo
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Lactantes ou grávidas
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos de estudo necessários
• Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais)