Ibrutinib come agente di modulazione immunitaria per pazienti con leucemia linfocitica cronica a rischio di LLC/SLL asintomatica o ad alto rischio o piccolo linfoma linfocitico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una leucemia linfocitica cronica (LLC) o un piccolo linfoma linfocitico (SLL) identificati istologicamente come definito dalla classificazione delle neoplasie ematopoietiche dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)

• Le cellule CLL/SLL devono dimostrare una o più delle seguenti caratteristiche genomiche ad alto rischio:

  • Del17p13.1 (proteina tumorale p53 [TP53]) rilevata mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH)
  • Del11q22.3 atassia telangiectasia mutata (ATM) rilevata da FISH
  • Cariotipo complesso (>= 3 anomalie citogenetiche su cariotipo stimolato)
  • Catena pesante della regione variabile dell'immunoglobulina non mutata (IgVH) (>= omologia di sequenza del 98% rispetto alla sequenza della linea germinale)
  • Ipometilazione del promotore del gene della proteina chinasi 70kDa (ZAP-70) associata alla catena zeta (TCR) < 20%
• Non è consentita alcuna precedente terapia per CLL/SLL, inclusa la chemioterapia e/o la radioterapia
• Aspettativa di vita stimata superiore a 24 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia secondaria alla malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina sierica = < 2 md/dL o clearance stimata della creatinina (CrCl) > 50 ml/min/area di superficie corporea (BSA)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) (tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) < 1,5 x ULN
• In grado di deglutire le capsule senza difficoltà e nessuna storia di sindrome da malassorbimento, malattia che compromette in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa attiva, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa
• Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ovvero post-menopausa per anamnesi - assenza di mestruazioni da >= 1 anno; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura delle tube bilaterale; O anamnesi di ovariectomia bilaterale); i soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio
• Soggetti maschi e femmine che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (p. es., preservativi, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di consenso per l'inizio del trattamento per la LLC:

  • Splenomegalia sintomatica progressiva e/o linfoadenopatia identificata dall'esame obiettivo
  • Anemia (< 11 g/dL) o trombocitopenia (< 100.000/uL) a causa del coinvolgimento del midollo osseo
  • Presenza di perdita di peso non intenzionale > 10% nei 6 mesi precedenti
  • Grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI) >= 3 affaticamento
  • Febbre > 100,5°F o sudorazione notturna per > 2 settimane senza evidenza di infezione
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento per la LLC/SLL, inclusi ma non limitati a chemioterapia, radioterapia o immunoterapia, prima di entrare nello studio
• Non sarà consentito l'uso di corticosteroidi entro due settimane prima dello studio, ad eccezione della terapia di mantenimento per una malattia non maligna; la dose della terapia di mantenimento non deve superare i 20 mg/die di prednisone o equivalente
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuibili a composti di composizione chimica o biologica simile a ibrutinib o a qualsiasi componente dei vaccini pneumococcici, influenzali e DTaP
• Tumore maligno pregresso, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, del carcinoma cervicale in situ o di altri tumori per i quali il medico ritiene che il soggetto abbia un'aspettativa di sopravvivenza inferiore a 2 anni
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive e/o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (p. es., ciclosporina A, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica [> 14 giorni] di > 20 mg/giorno di prednisone) entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• I pazienti devono interrompere il trattamento con anti-H2 (cimetidina, ranitidina, ecc.) prima di iniziare la terapia del protocollo
• - Vaccinato con uno qualsiasi dei vaccini pianificati per la somministrazione nello studio entro 8 settimane dall'inizio del trattamento nello studio
• Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato =< 14 giorni prima dell'inizio del trattamento nello studio
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Pazienti che richiedono un trattamento con un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Disturbi emorragici noti (p. es., malattia di von Willebrand) o emofilia
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV); i pazienti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento; coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del processo
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Allattamento o gravidanza
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste
• Incapace di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato firmato e datato (ICF) e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia)