Ibrutinib jako imunomodulační látka pro pacienty s asymptomatickou, vysoce rizikovou CLL/SLL chronickou lymfocytární leukémií nebo malým lymfocytárním lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky identifikovanou chronickou lymfocytární leukémii (CLL) nebo malý lymfocytární lymfom (SLL) podle klasifikace hematopoetických novotvarů Světové zdravotnické organizace (WHO).

• Buňky CLL/SLL musí vykazovat jeden nebo více z následujících vysoce rizikových genomických znaků:

  • Del17p13.1 (nádorový protein p53 [TP53]), jak bylo zjištěno fluorescenční in-situ hybridizací (FISH)
  • Del11q22.3 ataxia telangiektázie mutovaná (ATM) detekována pomocí FISH
  • Komplexní karyotyp (>= 3 cytogenetické abnormality na stimulovaném karyotypu)
  • Nemutovaný těžký řetězec variabilní oblasti imunoglobulinu (IgVH) (>= 98% sekvenční homologie ve srovnání se sekvencí zárodečné linie)
  • Hypomethylace promotoru genu pro zeta-chain (TCR) proteinkinázy 70 kDa (ZAP-70) < 20 %
• Není povolena žádná předchozí terapie CLL/SLL, včetně chemoterapie a/nebo radioterapie
• Odhadovaná délka života delší než 24 měsíců
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Celkový bilirubin = < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud není sekundární ke Gilbertově chorobě
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5X institucionální horní hranice normálu
• Sérový kreatinin =< 2 md/dl nebo odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min/tělesný povrch (BSA)
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) (aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Schopnost polykat tobolky bez potíží a bez anamnézy malabsorpčního syndromu, onemocnění významně ovlivňujícího gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo aktivní ulcerózní kolitidy, symptomatického zánětlivého onemocnění střev nebo částečné nebo úplné střevní obstrukce
• Ženy, které nemají reprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy - žádná menstruace po dobu >= 1 roku; NEBO v anamnéze hysterektomie; NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace; NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie); ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie
• Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], sexuální abstinence nebo sterilizovaný partner) během léčby a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku

Kritéria vyloučení:

• Pacienti splňující kterékoli z následujících konsenzuálních kritérií pro zahájení léčby jejich CLL:

  • Progresivní symptomatická splenomegalie a/nebo lymfadenopatie zjištěná fyzikálním vyšetřením
  • Anémie (< 11 g/dl) nebo trombocytopenie (< 100 000/ul) v důsledku postižení kostní dřeně
  • Přítomnost neúmyslného úbytku hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců
  • Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň únavy >= 3 National Cancer Institute (NCI)
  • Horečky > 100,5 °F nebo noční pocení po dobu > 2 týdnů bez známek infekce
• Pacienti, kteří před vstupem do studie podstoupili jakoukoli léčbu své CLL/SLL, včetně mimo jiné chemoterapie, radioterapie nebo imunoterapie
• Během dvou týdnů před studií nebude povoleno žádné použití kortikosteroidů, s výjimkou udržovací léčby nemaligního onemocnění; dávka udržovací terapie nesmí překročit 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalent
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Anamnéza alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ibrutinib nebo jakákoliv složka vakcín proti pneumokokům, chřipce a DTaP
• Předchozí malignita, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, u které má subjekt očekávané přežití méně než 2 roky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce a/nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizací
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin A, takrolimus atd., nebo chronické podávání [> 14 dnů] > 20 mg/den prednisonu) během 14 dnů od první dávky studovaného léku
• Pacienti musí před zahájením protokolární léčby přerušit léčbu H2-blokátory (cimetidin, ranitidin atd.).
• Očkováni kteroukoli z vakcín plánovaných k podání ve studii do 8 týdnů od zahájení léčby ve studii
• Nedávná infekce vyžadující systémovou léčbu, která byla dokončena =< 14 dní před zahájením léčby ve studii
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K
• Pacienti, kteří vyžadují léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4/5
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV); pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR); ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni
• Velká operace do 4 týdnů od zahájení zkoušky
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo ohrozit výsledky studie.
• Kojící nebo těhotná
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Neschopný porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění k použití chráněných zdravotních informací (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů)