Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas para tolerancia al trasplante de órganos (ASCOTT)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Aunque los resultados a corto plazo del trasplante hepático son excelentes, la necesidad de inmunosupresión limita la calidad de vida y la supervivencia a largo plazo.
Los investigadores planean examinar la utilidad y seguridad del autotrasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) para permitir el retiro de la inmunosupresión en 10 receptores de trasplante de hígado que tienen un alto riesgo de desarrollar daño hepático recurrente debido a episodios repetidos de rechazo o enfermedad recurrente o que tienen una alta probabilidad de desarrollar complicaciones médicas graves por complicaciones de la inmunosupresión.
Las células madre hematopoyéticas serán movilizadas, purificadas y crioconservadas. Después de un régimen basado en quimioterapia y globulina antitimocito (ATG) para la ablación inmunitaria, las células madre purificadas se descongelarán y se volverán a infundir en los participantes (trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas - HSCT). Los participantes serán convertidos a everolimus, un inhibidor de rapamicina objetivo en mamíferos (mTORi), que continuará durante 6 meses y luego se retirará según la evidencia histológica de aceptación del injerto.
Se seguirá de cerca a los participantes durante un total de 24 meses para detectar cualquier evidencia bioquímica e histológica de tolerancia o rechazo. La revacunación con antígenos virales y bacterianos comunes se llevará a cabo según sea necesario utilizando un protocolo estándar para los receptores de un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ontario
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Ottawa, Ontario, Canadá, K1H 8L6
- The Ottawa Hopital
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2N2
- Multi-Organ Transplant Program, Toronto General Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los participantes deben tener 18 años de edad o más.
- Los participantes deben tener un mínimo de 6 meses después del trasplante;
- Los participantes son receptores de un aloinjerto hepático para la enfermedad hepática inducida por el alcohol; o una forma genética de enfermedad hepática como la hemocromatosis o la enfermedad de Wilson; o una enfermedad hepática autoinmune que incluye colangitis esclerosante, hepatitis autoinmune y/o cirrosis biliar primaria.
- Los participantes tienen una complicación del trasplante que podría mejorar con el TCMH y/o la suspensión de la inmunosupresión, como: evidencia de enfermedad autoinmune recurrente en el injerto; episodios repetidos (mínimo de 2) de rechazo celular agudo; y/o desarrollo de eventos adversos relacionados con la supresión inmunológica que no han sido bien manejados por métodos convencionales, incluida la reducción de la dosis del fármaco o la sustitución de otros medicamentos. Los ejemplos incluyen progresión de la disfunción renal, infecciones repetidas, complicaciones neurológicas, complicaciones cardiovasculares o enfermedad linfoproliferativa posterior al trasplante (PTLD) que ha estado en remisión durante al menos 12 meses. Estas complicaciones deben considerarse lo suficientemente graves como para justificar su inclusión en el estudio por parte del investigador.
Criterio de exclusión:
- Participantes < 18 años
- Participantes con insuficiencia cardíaca, renal, pulmonar, hepática u otro órgano que limitaría su capacidad para recibir quimioterapia de dosis intensiva;
- Participantes con alguna infección activa o crónica. Los participantes con reactivación previa del virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, BK, herpesvirus humano 6 o virus de la varicela-zoster se considerarían elegibles si el virus ha regresado a un estado latente;
- Participantes que son seropositivos para VIH1, VIH2, antígeno de superficie de hepatitis B y hepatitis C;
- Participantes con antecedentes de una neoplasia maligna que no sea carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o enfermedad linfoproliferativa posterior al trasplante (PTLD);
- Participantes cuya expectativa de vida está severamente limitada por otra enfermedad comórbida;
- Participantes con evidencia de mielodisplasia, otra citopenia no autoinmune o un estado de inmunodeficiencia hereditaria;
- Embarazo o Participantes que no están dispuestos a practicar dos formas activas de anticoncepción durante el tiempo de administración de la quimioterapia. Las participantes deben estar dispuestas a comprometerse a no quedar embarazadas desde la inscripción en el estudio hasta 2 años después de su HSCT.
- Participantes que no puedan cumplir con el tratamiento médico especificado en el protocolo;
- Participantes incapaces de dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas de la junta de ética de la investigación.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: TPH autólogo
Los participantes elegibles se someterán a un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT) como una intervención de dos pasos.
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Paso 1: los participantes recibirán quimioterapia intravenosa y tratamiento basado en citocinas para la movilización de células madre hematopoyéticas (HSC) en la circulación, seguido de recolección mediante leucoféresis de vena periférica. El producto de injerto de HSC se someterá a una purificación ex vivo con selección de CD34 usando Miltenyil CliniMACS y crioconservado. Paso 2: Se administrarán a los participantes busulfán, ciclofosfamida y globulina antitimocitos por vía intravenosa para lograr la ablación inmunitaria antes de la infusión del propio producto de injerto de HSC descongelado (trasplante de HSC) de los participantes. Se emplearán medidas de apoyo de rutina durante la recuperación de la quimioterapia y el HSCT. La supresión inmunológica de los participantes se detendrá en el momento de la terapia inmunoablativa y se cambiará a everolimus, que se suspenderá a los 6 meses después del HSCT.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes que desarrollan tolerancia post TPH autólogo
Periodo de tiempo: 24 meses después del TCMH
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Número de pacientes que desarrollan tolerancia a los 24 meses después del TCMH según se define clínica e histológicamente en ausencia de cualquier inmunosupresión en receptores de trasplante hepático.
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24 meses después del TCMH
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Mortalidad por TCMH
Periodo de tiempo: 2 años después del TCMH
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2 años después del TCMH
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Morbilidad relacionada con el TCMH
Periodo de tiempo: a los 2 años post TCMH
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a los 2 años post TCMH
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Tasa de reconstitución inmune
Periodo de tiempo: a los 2 años post TCMH
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a los 2 años post TCMH
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gary A Levy, MD FRCP AGAF, University of Toronto Transplant Institute - Multi Organ Transplant Program
- Investigador principal: Harold L Atkins, MD FRCP(C), Ottawa Hospital Research Institute
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Sykes M, Levy G. Advances in transplantation. Semin Immunol. 2011 Aug;23(4):222-3. doi: 10.1016/j.smim.2011.08.013. Epub 2011 Sep 22. No abstract available.
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- Azzi JR, Sayegh MH, Mallat SG. Calcineurin inhibitors: 40 years later, can't live without .. J Immunol. 2013 Dec 15;191(12):5785-91. doi: 10.4049/jimmunol.1390055.
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- Gotthardt DN, Bruns H, Weiss KH, Schemmer P. Current strategies for immunosuppression following liver transplantation. Langenbecks Arch Surg. 2014 Dec;399(8):981-8. doi: 10.1007/s00423-014-1191-9. Epub 2014 Apr 20.
- Sachs DH, Kawai T, Sykes M. Induction of tolerance through mixed chimerism. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Jan 1;4(1):a015529. doi: 10.1101/cshperspect.a015529.
- Kawai T, Sachs DH, Sykes M, Cosimi AB; Immune Tolerance Network. HLA-mismatched renal transplantation without maintenance immunosuppression. N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1850-2. doi: 10.1056/NEJMc1213779. No abstract available.
- Xie L, Ichimaru N, Morita M, Chen J, Zhu P, Wang J, Urbanellis P, Shalev I, Nagao S, Sugioka A, Zhong L, Nonomura N, Takahara S, Levy GA, Li XK. Identification of a novel biomarker gene set with sensitivity and specificity for distinguishing between allograft rejection and tolerance. Liver Transpl. 2012 Apr;18(4):444-54. doi: 10.1002/lt.22480.
- Chruscinski A, Juvet S, Moshkelgosha S, Renner E, Lilly L, Selzner N, Bredeson C, Grant D, Adeyi O, Fischer S, Demetris AJ, Zhang J, Epstein M, Macarthur M, Clement AM, Khalili K, Allan D, Altouri S, Bence-Bruckler I, Cattral M, Fulcher J, Galvin Z, Ghanekar A, Greig P, Huebsch L, Humar A, Kew A, Kekre N, Kim TK, McDiarmid S, Martin L, McGilvray I, Sabloff M, Sapisochin G, Selzner M, Smith R, Tinckam K, Yi TJ, Levy G, Atkins H. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Liver Transplant Recipients With Recurrent Primary Sclerosing Cholangitis: A Pilot Study. Transplantation. 2022 Mar 1;106(3):562-574. doi: 10.1097/TP.0000000000003829.
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- Tol 001
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