Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques pour la tolérance à la greffe d'organe allogénique (ASCOTT)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Bien que les résultats à court terme de la transplantation hépatique soient excellents, la nécessité d'une immunosuppression limite la qualité de vie et la survie à long terme.
Les chercheurs prévoient d'examiner l'utilité et l'innocuité de la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour permettre le retrait de l'immunosuppression chez 10 receveurs de greffe du foie qui présentent un risque élevé de développer des lésions hépatiques récurrentes à la suite d'épisodes répétés de rejet ou de maladie récurrente ou qui ont une forte probabilité de développer des complications médicales graves dues à des complications de la suppression immunitaire.
Les cellules souches hématopoïétiques seront mobilisées, purifiées et cryoconservées. Après une chimiothérapie et un régime basé sur la globuline anti-thymocyte (ATG) pour l'ablation immunitaire, les cellules souches purifiées seront décongelées et réinfusées aux participants (greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues - HSCT). Les participants seront convertis à l'évérolimus, une cible mammifère de l'inhibiteur de la rapamycine (mTORi), qui sera poursuivi pendant 6 mois, puis retiré sur la base de preuves histologiques d'acceptation du greffon.
Les participants seront suivis de près pendant un total de 24 mois pour toute preuve biochimique et histologique de tolérance ou de rejet. La revaccination contre des antigènes viraux et bactériens communs sera entreprise selon les besoins en utilisant un protocole standard pour les receveurs d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Ontario
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Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L6
- The Ottawa Hopital
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Toronto, Ontario, Canada, M5G 2N2
- Multi-Organ Transplant Program, Toronto General Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les participants doivent être âgés de 18 ans ou plus.
- Les participants doivent avoir au moins 6 mois post-transplantation ;
- Les participants sont des receveurs d'une allogreffe hépatique pour une maladie du foie induite par l'alcool ; ou une forme génétique de maladie du foie telle que l'hémochromatose ou la maladie de Wilson ; ou une maladie hépatique auto-immune comprenant la cholangite sclérosante, l'hépatite auto-immune et/ou la cirrhose biliaire primitive.
- Les participants ont une complication de la transplantation qui pourrait être améliorée par la GCSH et/ou le retrait de l'immunosuppression, telle que : preuve d'une maladie auto-immune récurrente dans le greffon ; épisodes répétés (minimum de 2) de rejet cellulaire aigu ; et/ou le développement d'événements indésirables liés à la suppression immunitaire qui n'ont pas été bien gérés par les méthodes conventionnelles, y compris la réduction de la dose de médicament ou la substitution d'autres médicaments. Les exemples incluent la progression d'un dysfonctionnement rénal, des infections répétées, des complications neurologiques, des complications cardiovasculaires ou une maladie lymphoproliférative post-transplantation (PTLD) en rémission depuis au moins 12 mois. Ces complications doivent être jugées suffisamment graves pour justifier l'inclusion dans l'étude par l'investigateur.
Critère d'exclusion:
- Participants < 18 ans.
- Participants atteints d'insuffisance cardiaque, rénale, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe qui limiterait leur capacité à recevoir une dose intensive de chimiothérapie ;
- Participants avec une infection active ou chronique. Les participants ayant déjà réactivé le virus Epstein-Barr, le cytomégalovirus, le BK, l'herpèsvirus humain 6 ou le virus varicelle-zona seraient considérés comme éligibles si le virus est revenu à un état latent ;
- Participants séropositifs pour le VIH1, le VIH2, l'antigène de surface de l'hépatite B et l'hépatite C ;
- Participants ayant des antécédents de tumeur maligne autre que le carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau, ou la maladie lymphoproliférative post-transplantation (PTLD);
- Participants dont l'espérance de vie est sévèrement limitée par une autre maladie comorbide ;
- Participants présentant des signes de myélodysplasie, d'autres cytopénies non auto-immunes ou d'un état d'immunodéficience héréditaire ;
- Grossesse ou participants qui ne souhaitent pas pratiquer deux formes actives de contraception pendant la période d'administration de la chimiothérapie. Les participantes doivent être disposées à s'engager à ne pas tomber enceintes à partir de leur inscription à l'étude jusqu'à 2 ans après leur HSCT.
- Participants incapables de se conformer au traitement médical spécifié dans le protocole ;
- Participants incapables de donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives du comité d'éthique de la recherche.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: GCSH autologue
Les participants éligibles subiront une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH) en tant qu'intervention en deux étapes.
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Étape 1 : Les participants recevront une chimiothérapie intraveineuse et un traitement à base de cytokines pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans la circulation, suivi d'une collecte par leucophérèse veineuse périphérique. Le produit de greffe HSC subira une purification ex vivo avec sélection de CD34 à l'aide de Miltenyil CliniMACS et cryoconservé. Étape 2 : du busulfan intraveineux, du cyclophosphamide et de la globuline anti-thymocyte seront administrés aux participants pour obtenir une ablation immunitaire avant la perfusion du produit de greffe de CSH décongelé des participants (greffe de CSH). Des mesures de soutien de routine seront utilisées pendant la récupération de la chimiothérapie et de la HSCT. L'immunosuppression des participants sera arrêtée au moment du traitement immunoablatif et sera remplacée par l'évérolimus qui sera interrompu 6 mois après la GCSH.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de patients qui développent une tolérance après une GCSH autologue
Délai: 24 mois après HSCT
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Nombre de patients qui développent une tolérance à 24 mois après la GCSH telle que définie cliniquement et histologiquement en l'absence de toute immunosuppression chez les receveurs de greffe de foie.
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24 mois après HSCT
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Mortalité par GCSH
Délai: 2 ans après HSCT
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2 ans après HSCT
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Morbidité liée à la GCSH
Délai: à 2 ans après HSCT
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à 2 ans après HSCT
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Taux de reconstitution immunitaire
Délai: à 2 ans après HSCT
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à 2 ans après HSCT
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Gary A Levy, MD FRCP AGAF, University of Toronto Transplant Institute - Multi Organ Transplant Program
- Chercheur principal: Harold L Atkins, MD FRCP(C), Ottawa Hospital Research Institute
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Azzi JR, Sayegh MH, Mallat SG. Calcineurin inhibitors: 40 years later, can't live without .. J Immunol. 2013 Dec 15;191(12):5785-91. doi: 10.4049/jimmunol.1390055.
- Selzner N, Grant DR, Shalev I, Levy GA. The immunosuppressive pipeline: meeting unmet needs in liver transplantation. Liver Transpl. 2010 Dec;16(12):1359-72. doi: 10.1002/lt.22193.
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- Gotthardt DN, Bruns H, Weiss KH, Schemmer P. Current strategies for immunosuppression following liver transplantation. Langenbecks Arch Surg. 2014 Dec;399(8):981-8. doi: 10.1007/s00423-014-1191-9. Epub 2014 Apr 20.
- Sachs DH, Kawai T, Sykes M. Induction of tolerance through mixed chimerism. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Jan 1;4(1):a015529. doi: 10.1101/cshperspect.a015529.
- Kawai T, Sachs DH, Sykes M, Cosimi AB; Immune Tolerance Network. HLA-mismatched renal transplantation without maintenance immunosuppression. N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1850-2. doi: 10.1056/NEJMc1213779. No abstract available.
- Xie L, Ichimaru N, Morita M, Chen J, Zhu P, Wang J, Urbanellis P, Shalev I, Nagao S, Sugioka A, Zhong L, Nonomura N, Takahara S, Levy GA, Li XK. Identification of a novel biomarker gene set with sensitivity and specificity for distinguishing between allograft rejection and tolerance. Liver Transpl. 2012 Apr;18(4):444-54. doi: 10.1002/lt.22480.
- Chruscinski A, Juvet S, Moshkelgosha S, Renner E, Lilly L, Selzner N, Bredeson C, Grant D, Adeyi O, Fischer S, Demetris AJ, Zhang J, Epstein M, Macarthur M, Clement AM, Khalili K, Allan D, Altouri S, Bence-Bruckler I, Cattral M, Fulcher J, Galvin Z, Ghanekar A, Greig P, Huebsch L, Humar A, Kew A, Kekre N, Kim TK, McDiarmid S, Martin L, McGilvray I, Sabloff M, Sapisochin G, Selzner M, Smith R, Tinckam K, Yi TJ, Levy G, Atkins H. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Liver Transplant Recipients With Recurrent Primary Sclerosing Cholangitis: A Pilot Study. Transplantation. 2022 Mar 1;106(3):562-574. doi: 10.1097/TP.0000000000003829.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Autres numéros d'identification d'étude
- Tol 001
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